Ученые из Северо-Западного университета достигли значительного прогресса в разработке экспериментального препарата для раннего вмешательства при болезни Альцгеймера. Эта работа открывает новые горизонты в стратегии борьбы с заболеванием до того, как оно нанесет необратимые повреждения.
В ходе нового исследования ученые идентифицировали ранее неизвестный, высокотоксичный подвид амилоид-бета олигомеров — кластеров токсичных пептидов. Он, по всей видимости, является причиной самых ранних изменений в мозге, включая дисфункцию нейронов, воспаление и активацию иммунных клеток.
Экспериментальный препарат NU-9, представляющий собой низкомолекулярное соединение, значительно снизил количество этого токсичного подтипа амилоид-бета олигомеров и существенно уменьшил вызываемые им повреждения в мышиной модели болезни Альцгеймера. Воздействуя на эти изменения на самом раннем этапе развития заболевания, исследователи выражают надежду, что NU-9 потенциально может предотвратить или значительно замедлить каскад токсичных событий, которые в конечном итоге разрушают нейроны.
Эти выводы указывают на новую потенциальную стратегию борьбы с болезнью на самых ранних стадиях — до того, как начнется когнитивный спад и проявятся другие изнурительные симптомы.
Болезнь Альцгеймера начинается за десятилетия до появления симптомов. Ранние события, такие как накопление токсичных амилоид-бета олигомеров внутри нейронов и реактивность глиальных клеток, происходят задолго до того, как станет заметной потеря памяти. Об этом рассказал Дэниел Кранц, первый автор исследования из Северо-Западного университета, подчеркивая: «К тому моменту, когда появляются симптомы, основная патология уже сильно развита. Вероятно, это одна из основных причин провала многих клинических испытаний. Они начинаются слишком поздно. В нашем исследовании мы вводили NU-9 до появления симптомов, моделируя это раннее, досимптомное окно».
Кранц недавно получил докторскую степень в рамках программы междисциплинарных биологических наук (IBiS) в Колледже искусств и наук Вайнберга при Северо-Западном университете. Его научным руководителем является Уильям Кляйн, соответствующий автор исследования, эксперт по болезни Альцгеймера, профессор нейробиологии в Вайнберге и соучредитель Acumen Pharmaceuticals. Эта компания разработала терапевтическое моноклональное антитело, которое в настоящее время проходит клинические испытания и нацелено на подтип амилоид-бета олигомеров, выявленный в данном исследовании. Ричард Силверман, ключевой соавтор исследования, изобрел NU-9. Силверман, ранее изобретший препарат Lyrica для лечения фибромиалгии, нейропатической боли и эпилепсии, является профессором кафедры химии Вайнберга и основателем компании Akava Therapeutics, которая занимается коммерциализацией NU-9 (теперь называемого AKV9).
История препарата NU-9 началась около 15 лет назад в рамках многолетних усилий Силвермана по поиску низкомолекулярного соединения, способного предотвращать накопление токсичных белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях. К 2021 году NU-9 продемонстрировал эффективность в животных моделях бокового амиотрофического склероза (БАС), очищая токсичные белки SOD1 и TDP-43 и восстанавливая здоровье верхних мотонейронов. В 2024 году он получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на начало клинических испытаний на людях для лечения БАС.
Ранее в этом году Силверман, Кляйн и Кранц уже показали, что NU-9 также может эффективно лечить болезнь Альцгеймера. В предыдущем исследовании NU-9 продемонстрировал способность очищать токсичные амилоид-бета олигомеры в выращенных в лаборатории клетках мозга из гиппокампа — области, критически важной для обучения и памяти.
«Как при БАС, так и при болезни Альцгеймера клетки страдают от накопления токсичных белков, — поясняет Кляйн. — У клеток есть механизм избавления от этих белков, но он повреждается при дегенеративных заболеваниях, таких как БАС и Альцгеймер. NU-9 спасает путь, который сохраняет клетку в рабочем состоянии».
Для дальнейшего изучения потенциала препарата в лечении болезни Альцгеймера команда решила оценить его эффективность в остановке самых ранних повреждений. В новом исследовании NU-9 вводили предсимптомной мышиной модели болезни Альцгеймера ежедневно перорально в течение 60 дней.
Результаты оказались поразительными. NU-9 значительно снизил ранний реактивный астроглиоз — воспалительную реакцию, которая обычно начинается задолго до появления симптомов. Количество токсичных амилоид-бета олигомеров, связанных с астроцитами (звездчатыми клетками мозга, которые защищают нейроны и контролируют воспаление), также резко сократилось. И аномальная форма белка TDP-43 — характерный признак нейродегенеративных заболеваний, связанный с когнитивными нарушениями, — заметно уменьшилась.
«Эти результаты ошеломляющие, — отметил Кляйн. — NU-9 оказал выдающееся воздействие на реактивный астроглиоз, который является сутью нейровоспаления и связан с ранней стадией заболевания». Улучшения наблюдались во многих областях мозга, что указывает на общемозговой противовоспалительный эффект NU-9.
В ходе изучения влияния NU-9 на предсимптомную мышиную модель исследовательская группа обнаружила неожиданного «виновника». Десятилетиями ученые считали амилоид-бета олигомеры более токсичными, чем более крупные амилоид-бета фибриллы, образующие бляшки, которые появляются на более поздних стадиях болезни Альцгеймера. Однако не все амилоид-бета олигомеры одинаковы. Ученые из Северо-Западного университета обнаружили один особенно проблематичный подтип.
«Мы идентифицировали отдельный подтип амилоид-бета олигомеров, который появляется внутри нейронов и на соседних реактивных астроцитах очень рано на стадии заболевания, — рассказал Кранц. — Он потенциально действует как инициатор ранней патологии Альцгеймера». Ученые выяснили, что этот подтип, названный ACU193+ за способность обнаруживаться антителом ACU193, появляется рано внутри стрессированных нейронов. Затем эти олигомеры, по-видимому, мигрируют на поверхности соседних астроцитов. Когда олигомеры ACU193+ прикрепляются к астроцитам, они могут запускать каскад воспаления, распространяющегося по всему мозгу, задолго до начала потери памяти.
NU-9 избирательно воздействовал на этот подтип и значительно уменьшил его количество, что предполагает особую ценность препарата на самых ранних стадиях Альцгеймера, когда вмешательство наиболее эффективно. Уменьшая этот подтип, NU-9 потенциально может предотвратить активацию астроцитов.
Хотя астроциты служат передовыми защитниками мозга, они становятся разрушительными, когда переходят в реактивное состояние. Такое деструктивное поведение повреждает синапсы, высвобождает воспалительные молекулы и ускоряет нейродегенерацию. Остановка этого процесса может стать одним из самых мощных способов замедления прогрессирования болезни Альцгеймера.
Кранц и Силверман сравнили эту стратегию с подходами раннего вмешательства для предотвращения рака и сердечных заболеваний. «Большинство людей привыкли контролировать уровень холестерина, — отметил Силверман. — Если у вас высокий холестерин, это не означает, что у вас скоро случится сердечный приступ. Но пришло время принимать лекарства для снижения уровня холестерина, чтобы предотвратить этот сердечный приступ в будущем. NU-9 может сыграть аналогичную роль. Если у кого-то есть биомаркеры, сигнализирующие о болезни Альцгеймера, тогда они могут начать принимать NU-9 до появления симптомов».
Кляйн добавил: «Существует несколько разрабатываемых ранних диагностических анализов крови на болезнь Альцгеймера. Цель состоит в том, чтобы объединить обещание лучшей ранней диагностики с препаратом, который мог бы остановить развитие болезни».
В настоящее время команда исследует NU-9 на дополнительных моделях болезни Альцгеймера, включая животную модель позднего начала заболевания, которая лучше отражает типичное старение человека. Исследователи также планируют наблюдать за животными в течение более длительного периода, чтобы определить, развиваются ли симптомы у получавших лечение животных, и изучить, как раннее вмешательство с помощью NU-9 влияет на память и здоровье нейронов с течением времени. Исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения.
