Группа исследователей из Калифорнийского университета в Риверсайде (UC Riverside) идентифицировала ранее неизвестный тип повреждения генетического материала внутри митохондрий. Открытие, результаты которого опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, проливает свет на механизмы реакции организма на стресс и может иметь важное значение для понимания природы онкологических заболеваний и диабета. Работа ученых объясняет, как специфические дефекты на молекулярном уровне нарушают производство энергии в клетках.
Митохондрии, часто называемые энергетическими станциями клетки, содержат собственную наследственную информацию – митохондриальную ДНК (мтДНК). Этот генетический код критически важен не только для генерации энергии, но и для передачи межклеточных сигналов. Хотя науке давно известно о высокой уязвимости мтДНК к внешним воздействиям, детали процессов ее разрушения оставались не до конца изученными. Авторы нового исследования выяснили, что конкретным источником проблем становятся так называемые аддукты глутатионилированной ДНК (GSH-DNA).
Аддукт представляет собой крупное химическое образование, возникающее при прямом связывании соединения, например канцерогена, с молекулой ДНК. Неспособность клетки своевременно устранить такое «налипание» часто приводит к возникновению мутаций и существенно повышает риск развития патологий. В ходе экспериментов на культивируемых клетках человека выяснилось, что концентрация таких вредоносных аддуктов в митохондриальной ДНК может в 80 раз превышать показатели в ядерной ДНК, что свидетельствует об экстремальной уязвимости митохондрий перед этим типом повреждений.
Руководитель исследования, доцент химии Линлинь Чжао, отметил, что мтДНК составляет всего от 1% до 5% всего генетического материала клетки. Она имеет кольцевую структуру и наследуется исключительно по материнской линии, тогда как ядерная ДНК линейна и передается от обоих родителей. По словам ученого, мтДНК гораздо сильнее подвержена повреждениям, чем ядерная, а системы ее восстановления работают менее эффективно. При этом наличие множества копий генома в каждой митохондрии обеспечивает клетке определенную степень страховки.
Первый автор статьи, докторант Ю Сюань Чен, для объяснения процесса использовал аналогию с инструкцией по эксплуатации двигателя. Он пояснил, что повреждение не всегда выглядит как опечатка или классическая мутация. В данном случае процесс напоминает клейкую заметку, случайно прикрепленную к странице руководства, что затрудняет чтение информации и использование инструкции. Именно так действуют аддукты GSH-DNA, нарушая нормальное функционирование органеллы.
Наблюдения показали, что по мере накопления таких «липких» повреждений нарушается выработка белков, необходимых для генерации энергии. Одновременно с этим в клетке растет количество белков, отвечающих за стресс и ремонтные работы, что указывает на попытку организма противостоять ущербу. С помощью компьютерного моделирования команда также установила, что эти химические метки делают структуру мтДНК более жесткой и менее гибкой. Ученые полагают, что это может служить сигналом для клетки о необходимости утилизации дефектного материала.
Открытие дает новые возможности для изучения роли поврежденных митохондрий как сигнальной системы организма. Линлинь Чжао подчеркнул связь между воспалительными процессами, вызванными дефектами мтДНК, и такими заболеваниями, как нейродегенеративные расстройства и диабет. При повреждении генетический материал может покидать пределы митохондрий, провоцируя иммунный и воспалительный ответ. Выявленная модификация открывает перспективы для дальнейших исследований влияния этих процессов на хронические заболевания.
