Болезнь Альцгеймера часто дезорганизует повседневную жизнь человека. Трудности со сном, беспокойство по ночам и частые дневные перерывы на сон – распространенные ранние признаки. На более поздних стадиях пациенты нередко сталкиваются с так называемым «синдромом заходящего солнца», периодом усиленного замешательства и возбуждения, который обычно проявляется ближе к вечеру. Эти закономерности давно намекали на тесную связь между прогрессированием болезни Альцгеймера и циркадной системой – внутренними биологическими часами организма, регулирующими сон, бодрствование и другие суточные циклы. Однако до недавнего времени ученые не имели полного представления о глубине этой взаимосвязи.
Команда исследователей из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе теперь продемонстрировала на мышиных моделях, что болезнь Альцгеймера нарушает циркадные ритмы внутри определенных клеток мозга. Это возмущение изменяет, как и когда сотни генов включаются и выключаются, влияя на ключевые процессы, необходимые для нормального функционирования мозга.
Результаты их работы, опубликованные 23 октября в журнале Nature Neuroscience, позволяют предположить, что восстановление или стабилизация этих внутренних ритмов может открыть новый подход к лечению болезни Альцгеймера.
«Существует 82 гена, связанных с риском развития болезни Альцгеймера, и мы обнаружили, что циркадный ритм контролирует активность примерно половины из них», – заявил Эрик С. Мюзик, доктор медицинских наук, профессор неврологии в WashU Medicine, который руководил исследованием. У мышей, генетически модифицированных для моделирования заболевания, эти гены перестали следовать своим обычным суточным паттернам. «Осознание того, что многие из этих «генов Альцгеймера» регулируются циркадным ритмом, дает нам возможность найти терапевтические подходы для их манипулирования и предотвращения прогрессирования заболевания».
Профессор Мюзик, содиректор Центра биологических ритмов и сна (COBRAS) в WashU Medicine, специализирующийся на проблемах старения и деменции, отметил, что нарушения сна являются одной из наиболее частых проблем, о которых сообщают лица, ухаживающие за пациентами с болезнью Альцгеймера. Его более ранние исследования показали, что изменения сна начинаются за годы до того, как становится заметной потеря памяти. Помимо истощения как для пациентов, так и для опекунов, эти нарушения создают стресс, который может ускорить прогрессирование заболевания.
Разорвать этот цикл, по его словам, можно, начав с определения того, где он начинается. Циркадная система организма регулирует примерно 20% всех генов человеческого генома, оркеструя жизненно важные процессы, такие как пищеварение, иммунный ответ и циклы сна—бодрствования.
В предыдущих исследованиях Мюзик идентифицировал белок под названием YKL-40, который естественным образом колеблется в течение дня и помогает контролировать нормальный уровень амилоида в мозге. Избыток YKL-40, который связан с риском Альцгеймера у людей, может спровоцировать накопление амилоида – липкого белка, образующего бляшки, являющиеся одним из отличительных признаков заболевания.
Поскольку симптомы Альцгеймера имеют повторяющийся суточный характер, команда предположила, что в процесс могут быть вовлечены и другие циркадно-регулируемые белки и гены. В новом исследовании они изучили активность генов в мозге мышей с накоплением амилоида, а также у здоровых молодых мышей и более старых мышей без бляшек. Образцы собирали каждые два часа в течение полных 24 часов, чтобы отследить, как менялась экспрессия генов в течение циркадного цикла.
Исследователи обнаружили, что амилоидные отложения нарушали нормальный ритм сотен генов в двух ключевых типах клеток мозга – микроглии и астроцитах. Микроглия действует как иммунные клетки мозга, убирая отходы и вредные вещества, в то время как астроциты помогают нейронам общаться и поддерживать здоровое функционирование. Многие из затронутых генов обычно отвечают за способность микроглии удалять отходы, включая амилоид.
Хотя эти гены не были полностью отключены, их обычный порядок и время стали хаотичными, ослабляя скоординированную систему мозга для удаления токсинов.
Исследование также показало, что амилоидные бляшки, по всей видимости, создавали новые ритмические паттерны в генах, которые обычно не следуют суточному циклу. Многие из этих генов участвуют в воспалении или реакции мозга на стресс и дисбаланс.
По словам Мюзика, эти открытия предполагают, что методы лечения, направленные на корректировку циркадных ритмов в микроглии и астроцитах, могут поддерживать более здоровую активность мозга. «Нам предстоит многое понять, но главное – это попытка каким–либо образом манипулировать часами, сделать их сильнее, слабее или отключить в определенных типах клеток», – сказал он. «В конечном итоге мы надеемся научиться оптимизировать циркадную систему для предотвращения накопления амилоида и других аспектов болезни Альцгеймера».
Это исследование было поддержано Национальным институтом старения (R01AG054517, T32AG058518), Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (R01NS102272) и Национальными институтами здравоохранения (R00AG061231).
