Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего определили фермент, ответственный за хромотрипсис – катастрофическое генетическое событие, при котором хромосома разрывается на множество фрагментов и затем сшивается в неверном порядке. Такая хаотичная пересборка позволяет раковым клеткам быстро эволюционировать и развивать устойчивость к лечению. Хотя хромотрипсис был признан основной движущей силой прогрессирования рака более десяти лет назад, исследователи не знали, что именно его запускает. Новые данные, опубликованные в журнале «Science», раскрывают причину и указывают на потенциальные стратегии лечения самых агрессивных форм онкологических заболеваний.
Раковые клетки используют различные тактики для выживания во время терапии, но хромотрипсис выделяется своим масштабом. Вместо постепенного накопления мутаций этот процесс может создавать десятки или даже сотни генетических изменений за один катастрофический эпизод. Результатом становится стремительный эволюционный скачок, который затрудняет контроль над опухолью. Хромотрипсис также удивительно распространен: исследования показывают, что примерно каждый четвертый случай рака несет признаки такого повреждения хромосом, а при некоторых видах, таких как остеосаркома и рак мозга, этот показатель еще выше.
«Это открытие наконец-то раскрывает молекулярную «искру», которая зажигает одну из самых агрессивных форм перестройки генома при раке, – говорит старший автор исследования Дон Кливленд, профессор клеточной и молекулярной медицины. – Теперь, зная, что именно разрушает хромосому, мы получаем новую точку для вмешательства с целью замедлить эволюцию рака».
Хромотрипсис начинается, когда из-за ошибок при делении клетки отдельные хромосомы оказываются в ловушке внутри небольших хрупких образований, известных как микроядра. Когда оболочка микроядра разрывается, заключенная в нем хромосома оказывается беззащитной перед нуклеазами – ферментами, способными разрезать нити ДНК. До сих пор было неизвестно, какая именно нуклеаза запускает эту разрушительную цепную реакцию.
Чтобы найти виновника, команда ученых использовала метод скрининга на основе визуализации для систематической проверки всех известных и предполагаемых нуклеаз человека. Они наблюдали за поведением каждого фермента в живых раковых клетках. Один из них, N4BP2, выделялся на общем фоне: он был единственным, кто мог проникать в микроядра и фрагментировать находящуюся там ДНК. Последующие эксперименты подтвердили, что N4BP2 является прямой причиной хромотрипсиса. Когда фермент удаляли из клеток рака мозга, разрушение хромосом резко снижалось. И наоборот – принудительное введение N4BP2 в ядро даже здоровых клеток приводило к разрушению неповрежденных хромосом.
«Эти эксперименты показали, что N4BP2 не просто связан с хромотрипсисом. Его одного достаточно, чтобы вызвать этот процесс, – объясняет первый автор статьи Ксения Крупина, научный сотрудник Калифорнийского университета. – Это первое прямое молекулярное объяснение того, с чего начинается катастрофическая фрагментация хромосом».
Исследователи также проанализировали более 10 000 геномов раковых опухолей различных типов. Оказалось, что раковые клетки с высоким уровнем активности N4BP2 демонстрируют значительно больше признаков хромотрипсиса и крупномасштабных структурных перестроек. В этих опухолях также было обнаружено повышенное количество внехромосомной ДНК (ecDNA) – кольцевых фрагментов, которые часто несут гены, способствующие развитию рака, и тесно связаны с агрессивным ростом и устойчивостью к терапии. Новые данные свидетельствуют, что образование ecDNA является не отдельным явлением, а следствием хромотрипсиса.
Размещение фермента N4BP2 в самом начале этого разрушительного каскада открывает новые возможности для борьбы с самыми нестабильными и опасными формами рака. «Понимание того, что вызывает хромотрипсис, дает нам новый подход к его остановке, – заключает Кливленд. – Воздействуя на N4BP2 или активируемые им пути, мы, возможно, сможем ограничить геномный хаос, который позволяет опухолям адаптироваться, рецидивировать и становиться устойчивыми к лекарствам».
