Исследователи из Калифорнийского университета в Ирвайне создали самые подробные на сегодняшний день карты, показывающие, как гены напрямую влияют друг на друга в клетках мозга, пораженных болезнью Альцгеймера. Эта работа – не просто выявление связанных генов. Она показывает, какие из них активно управляют другими в различных типах клеток мозга, переходя от простого наблюдения к определению причинно-следственных связей.
В основе прорыва лежит платформа машинного обучения SIGNET. В отличие от традиционных инструментов, которые лишь фиксируют гены, чья активность меняется синхронно, SIGNET способен выявлять истинную «командную цепочку». Используя этот подход, команда ученых под руководством Мин Чжан и Дабао Чжана определила ключевые биологические пути, которые могут приводить к потере памяти и постепенному разрушению тканей мозга. Как отмечают авторы, «различные типы клеток мозга играют разные роли при болезни Альцгеймера, но их взаимодействие на молекулярном уровне оставалось неясным». Новая технология позволяет сместить фокус с корреляции на поиск каузальных механизмов, движущих заболеванием.
Для построения детальных карт ученые проанализировали молекулярные данные отдельных клеток из образцов мозга 272 участников многолетних исследований старения. SIGNET объединила данные секвенирования РНК одиночных клеток с результатами секвенирования полного генома. Это позволило построить сети генной регуляции для шести основных типов клеток мозга и с высокой точностью определить, какие гены, скорее всего, управляют активностью других. «Большинство инструментов могут показать, какие гены „движутся“ вместе, но не говорят, какой из них на самом деле является движущей силой», – поясняет Дабао Чжан.
Анализ показал, что самые значительные нарушения происходят в возбуждающих нейронах – нервных клетках, передающих активирующие сигналы. Здесь было обнаружено почти 6000 причинно-следственных взаимодействий, свидетельствующих о масштабной «генетической перестройке» по мере развития болезни Альцгеймера. Команда также выявила сотни «генов-концентраторов», которые функционируют как центральные регуляторы, влияя на множество других генов. Эти гены могут стать ценными мишенями для ранней диагностики и будущих методов лечения. Кроме того, исследование раскрыло новые регуляторные роли для хорошо известных генов, например, АРР, который, как выяснилось, активно контролирует другие гены в тормозных нейронах.
Чтобы подтвердить свои выводы, исследователи проверили их на независимом наборе образцов человеческого мозга, что повышает уверенность в достоверности результатов. Ученые считают, что потенциал платформы SIGNET выходит за рамки болезни Альцгеймера – ее можно будет применять для изучения других сложных заболеваний, включая рак, аутоиммунные расстройства и психические заболевания.
