Новый анализ, проведенный исследователями из Университетского колледжа Лондона, предполагает, что развитие болезни Альцгеймера может зависеть от одного-единственного гена в гораздо большей степени, чем считалось ранее. Согласно оценкам ученых, более 90% случаев этого заболевания могли бы не возникнуть без влияния гена под названием APOE.
Исследователи также обнаружили, что воздействие гена не ограничивается только болезнью Альцгеймера. Их анализ показывает, что APOE может быть причастен почти к половине всех случаев деменции. Результаты, опубликованные в журнале «npj Dementia», указывают на ген APOE и производимый им белок как на важнейшую, но часто упускаемую из виду мишень для разработки лекарств. Целенаправленное воздействие на этот ген может открыть путь к предотвращению или лечению значительной части случаев деменции во всем мире.
Ученым уже несколько десятилетий известно о связи гена APOE с болезнью Альцгеймера. Этот ген существует в трех распространенных формах, или аллелях, – ε2, ε3 и ε4. Каждый человек является носителем двух копий гена, что создает шесть возможных комбинаций этих вариантов. Исследования, проведенные еще в 1990-х годах, показали, что люди с одной или двумя копиями варианта ε4 сталкиваются с гораздо более высоким риском развития болезни Альцгеймера по сравнению с теми, у кого две копии ε3. Напротив, носители варианта ε2 обычно имеют более низкий риск.
«Мы долгое время недооценивали, насколько велик вклад гена APOE в бремя болезни Альцгеймера, – заявил ведущий автор исследования, доктор Дилан Уильямс. – Вариант ε4 хорошо известен исследователям деменции как вредоносный, но значительная часть заболеваний не произошла бы без дополнительного влияния распространенного аллеля ε3, который обычно ошибочно воспринимался как нейтральный с точки зрения риска. Когда мы учитываем вклад и ε3, и ε4, мы видим, что APOE потенциально играет роль почти во всех случаях болезни Альцгеймера. Следовательно, если бы мы знали, как снизить риск, который несут эти варианты, мы могли бы предотвратить большинство заболеваний».
Данная работа представляет собой наиболее комплексное на сегодняшний день моделирование, оценивающее, какое количество случаев болезни Альцгеймера и деменции в популяции связано с распространенными вариантами APOE. Команда объединила данные о связи ε3 и ε4 с болезнью Альцгеймера, более широкими диагнозами деменции и изменениями в мозге, предшествующими заболеванию. Ключевым преимуществом анализа стал доступ к данным четырех крупных исследований, охватывающих в общей сложности более 450 000 участников. Это позволило впервые в подобном исследовании использовать в качестве базовой группы для сравнения людей с двумя копиями ε2 – редкой группой низкого риска.
Используя этот подход, исследователи подсчитали, что от 72% до 93% случаев болезни Альцгеймера не произошли бы без вариантов APOE ε3 и ε4. Они также пришли к выводу, что около 45% всех случаев деменции могут быть связаны с влиянием этого гена. Эти цифры оказались выше предыдущих оценок роли APOE, в основном потому, что данный анализ учитывал эффекты как ε3, так и ε4, а не фокусировался исключительно на ε4.
Выводы исследования указывают на то, что гену APOE следует уделить более высокий приоритет в исследованиях, направленных на понимание механизмов заболевания и разработку новых методов лечения. По словам доктора Уильямса, вмешательство в работу гена APOE или в молекулярный путь между геном и болезнью может обладать огромным и, вероятно, недооцененным потенциалом для предотвращения или лечения подавляющего большинства случаев болезни Альцгеймера.
Несмотря на сильное влияние APOE, он не является единственной причиной болезни Альцгеймера или других деменций. Даже среди людей из группы самого высокого риска – носителей двух копий ε4 – пожизненный риск развития болезни остается ниже 70%. Доктор Уильямс пояснил, что большинство людей с генетическими факторами риска не заболеют деменцией в течение жизни из-за сложных взаимодействий с другими генетическими и средовыми факторами. Другие исследования показывают, что около половины случаев деменции можно предотвратить или отсрочить, улучшая такие модифицируемые факторы, как социальная изоляция, высокий уровень холестерина или курение.
