Гидралазин – препарат, используемый более семидесяти лет для лечения опасного высокого кровяного давления, особенно у беременных женщин, – долгое время оставался загадкой для ученых. Несмотря на его незаменимую роль, молекулярный механизм его действия был неизвестен. Это знание принципиально важно для улучшения эффективности и безопасности любого лекарства, а также для определения его полного терапевтического потенциала.
Теперь эта давняя головоломка решена. Команда ученых под руководством Кёсукэ Сисикуры и Меган Мэтьюз из Университета Пенсильвании раскрыла, как именно работает гидралазин. Результаты их исследования, опубликованные в журнале Science Advances, не только объясняют действие препарата, но и выявляют неожиданную биологическую связь между гипертоническими расстройствами и раком мозга. Эти открытия подчеркивают, как давно используемые методы лечения могут обладать скрытым терапевтическим потенциалом, и открывают путь к созданию более безопасных и эффективных препаратов для материнского здоровья и борьбы с опухолями мозга.
«Преэклампсия затронула несколько поколений женщин в моей собственной семье и продолжает непропорционально сильно влиять на чернокожих матерей в США, – отмечает Мэтьюз. – Понимание того, как гидралазин действует на молекулярном уровне, открывает путь к более безопасным и селективным методам лечения гипертонии, связанной с беременностью, потенциально улучшая результаты для пациентов, которые находятся в наибольшей группе риска».
Исследователи обнаружили, что гидралазин избирательно блокирует фермент, чувствительный к кислороду, называемый 2-аминоэтанетиолдиоксигеназой (ADO). Этот фермент служит своего рода молекулярным переключателем, который подает кровеносным сосудам сигнал к сужению.
«ADO подобен тревожному звонку, который срабатывает в тот момент, когда уровень кислорода начинает падать, – объясняет Мэтьюз. – Большинству систем в организме требуется время: им необходимо скопировать ДНК, создать РНК и синтезировать новые белки. ADO пропускает все это. Он меняет биохимический переключатель за считанные секунды».
Связываясь с ADO и блокируя его, гидралазин эффективно «приглушает» этот кислородный сигнал тревоги. Когда фермент отключается, сигнальные белки, которые он обычно разрушает – известные как регуляторы передачи сигналов G-белков (RGS) – остаются стабильными. Накопление этих RGS-белков, как объясняет Сисикура, сигнализирует кровеносным сосудам о прекращении сужения, тем самым отменяя сигнал «сжатия». Это приводит к снижению внутриклеточного уровня кальция – «главного регулятора сосудистого тонуса». По мере падения уровня кальция гладкие мышцы в стенках кровеносных сосудов расслабляются, что вызывает их расширение (вазодилатацию) и снижение кровяного давления.
До этого исследования онкологи уже подозревали, что ADO играет важную роль в развитии глиобластомы – агрессивной формы рака мозга, где опухолевые клетки часто вынуждены выживать в условиях очень низкого содержания кислорода. Повышенный уровень ADO и продуктов его метаболизма был связан с более агрессивным течением заболевания. Это указывало на то, что подавление этого фермента могло бы стать мощной стратегией, однако эффективного ингибитора для проверки этой идеи не существовало.
Чтобы выяснить, может ли гидралазин быть таким ингибитором, Сисикура тесно сотрудничал со структурными биохимиками из Техасского университета, которые использовали рентгеновскую кристаллографию для визуализации связывания гидралазина с активным центром ADO. Кроме того, неврологи из Университета Флориды протестировали действие препарата на клетках опухолей мозга.
Они обнаружили, что путь ADO, который регулирует сокращение сосудов, также помогает опухолевым клеткам выживать в условиях низкого содержания кислорода. В отличие от химиотерапии, которая стремится уничтожить все клетки, гидралазин нарушил эту систему кислородного зондирования. Он спровоцировал клеточное «старение» (сенесценцию), то есть переход глиобластомных клеток в дремлющее, не делящееся состояние. Это эффективно приостанавливает рост опухоли, не вызывая при этом дальнейшего воспаления или развития резистентности.
Эти результаты подчеркивают, как давно используемые препараты могут раскрывать новый терапевтический потенциал и способствовать разработке более безопасных и эффективных лекарств как для здоровья матери, так и для лечения рака мозга. Следующим шагом исследователи видят дальнейшее развитие химической составляющей – создание новых ингибиторов ADO, которые будут более специфичны для определенных тканей и лучше проникать через гематоэнцефалический барьер (или использовать его слабые места), чтобы целенаправленно воздействовать на опухолевые ткани, максимально щадя остальной организм.
Мэтьюз также продолжает работу по созданию медицинских решений нового поколения, раскрывая механизмы действия уже клинически протестированных и давно известных методов лечения. «Редко бывает, чтобы старый сердечно-сосудистый препарат смог научить нас чему-то новому о мозге, – говорит Мэтьюз, – но именно это мы и надеемся обнаружить чаще – необычные связи, которые могут привести к новым решениям».
