Ученые выявили в человеческом геноме особые участки, которые оказываются на удивление уязвимыми к генетическим изменениям. Эти модифицированные сегменты способны передаваться следующим поколениям, что имеет серьезные последствия для того, как исследователи изучают генетику и болезни.
Эти уязвимые участки расположены в начале генов, в так называемых сайтах начала транскрипции. Именно в этих точках клетка приступает к копированию ДНК в РНК. Согласно данным исследования, опубликованного 26 ноября в журнале Nature Communications, первые 100 пар оснований после этой стартовой точки подвергаются мутациям на 35% чаще, чем можно было бы ожидать случайно. Доктор Донате Вегхорн, один из авторов исследования и научный сотрудник Центра геномной регуляции в Барселоне, отмечает: «Эти последовательности чрезвычайно подвержены мутациям и относятся к числу наиболее функционально значимых областей во всем геноме человека, наряду с белок-кодирующими последовательностями».
Исследовательская группа обнаружила, что многие из этих дополнительных мутаций возникают вскоре после зачатия, во время первых раундов деления клеток эмбриона. Такие изменения известны как мозаичные мутации. Они проявляются лишь в некоторых клетках организма, а не по всему телу. Из-за такого неравномерного распределения эти «горячие точки» долгое время оставались незамеченными.
Родитель может быть носителем мозаичных мутаций, которые способствуют развитию заболеваний, но при этом сам не проявляет никаких симптомов, поскольку лишь часть его тканей содержит эти изменения. Несмотря на отсутствие симптомов, они все же могут передать эти мутации через яйцеклетки или сперматозоиды. Ребенок, унаследовавший одну из таких мозаичных мутаций, будет иметь ее в каждой клетке, что способно привести к проблемам со здоровьем.
Чтобы сделать это открытие, ученые изучили сайты начала транскрипции в 150 000 геномов из Британского биобанка (UK Biobank) и 75 000 геномов из базы данных Genome Aggregation Database (gnomAD). Затем они сопоставили полученные результаты с данными одиннадцати семейных исследований, содержащих подробную информацию о мозаичных мутациях.
Анализ показал, что многие сайты начала генов по всему геному накапливают больше мутаций, чем предполагалось. При более детальном рассмотрении выяснилось, что наибольшая концентрация этих избыточных мутаций наблюдалась в стартовых областях генов, связанных с раком, работой мозга и аномальным развитием конечностей.
Исследование предполагает, что эти мутации, скорее всего, вредоносны. Команда ученых заметила сильную концентрацию мутаций вблизи сайтов начала при изучении крайне редких вариантов, которые, как правило, представляют собой недавние изменения. Этот избыток уменьшался в более старых и распространенных вариантах, что указывает на постепенное удаление этих мутаций естественным отбором. Семьи, несущие такие мутации, особенно в генах, связанных с функцией мозга или раком, с меньшей вероятностью передают их по наследству. В течение нескольких поколений эти мутации имеют тенденцию исчезать.
Полученные данные указывают на потенциальный источник ошибок в мутационных моделях. Эти инструменты используются для оценки того, сколько мутаций должно появиться в данной части генома, если ничего необычного не происходит. Врачи используют эту базовую линию, чтобы определить, какие мутации заслуживают дальнейшего внимания. Поскольку сайты начала транскрипции естественным образом накапливают больше мутаций, чем считалось ранее, ожидаемая базовая линия для этих областей выше, чем предполагают текущие модели. Это означает, что генетикам придется обновить свои инструменты, чтобы избежать неверной интерпретации результатов.
«Если модель не знает, что эта область естественным образом богата мутациями, она может ожидать, скажем, 10 мутаций, но наблюдать 50. Если правильная базовая линия составляет 80, то 50 означает меньше, чем ожидалось, и является признаком того, что вредные изменения удаляются естественным отбором. Вы бы полностью упустили важность этого гена», – объясняет доктор Вегхорн. Эти выводы также влияют на генетические исследования, которые ищут только те мутации, которые появляются у ребенка, но отсутствуют у обоих родителей. Хотя такой подход работает для мутаций, присутствующих в каждой клетке, он не позволяет выявить мозаичные мутации, которые проявляются лишь в части тканей. В результате некоторые важные факторы, способствующие развитию заболеваний, могут быть упущены из виду. Доктор Вегхорн отмечает: «В этих исследованиях есть «слепое пятно». Чтобы его обойти, можно было бы изучить закономерности совместного возникновения мутаций, чтобы помочь выявить наличие мозаичных мутаций. Или пересмотреть данные и вновь рассмотреть отброшенные мутации, которые встречаются вблизи сайтов начала транскрипции генов, наиболее сильно затронутых «горячей точкой»».
Исследование описывает процесс транскрипции как быстрый и хаотичный. Молекулярный аппарат клетки часто приостанавливается и возобновляет свою активность вблизи начальной точки, а иногда даже начинает копирование в обоих направлениях. В то же время могут образовываться временные структуры, которые оставляют сегменты ДНК открытыми для потенциальных повреждений.
По мнению авторов, эти моменты нестабильности делают сайты начала транскрипции особенно уязвимыми во время быстрых клеточных делений, которые происходят вскоре после зачатия. Хотя клетки обычно способны устранять эти проблемы, интенсивное давление быстрого роста приводит к тому, что некоторые мутации остаются, подобно небольшим «рубцам» на геноме.
Полученные данные выявляют важный недостающий элемент в понимании того, как образуются мутации. Известные причины, такие как ошибки репликации или повреждения ультрафиолетом, документированы на протяжении десятилетий. «Обнаружение нового источника мутаций, особенно тех, которые затрагивают человеческую зародышевую линию, – нечастое явление», – заключает доктор Вегхорн.
