Уникальная политика вакцинации, проводившаяся в Уэльсе, непреднамеренно создала идеальные условия для проверки гипотезы о том, снижает ли вакцина против опоясывающего лишая риск развития деменции. Результаты оказались весьма убедительными, указывая как на профилактическое, так и на потенциальное терапевтическое действие. Это мотивирует учёных призывать к проведению масштабного рандомизированного исследования.
Новое исследование, проведённое под руководством специалистов Stanford Medicine, показало, что пожилые люди в Уэльсе, получившие прививку от опоясывающего лишая, имели на 20% меньший риск постановки диагноза «деменция» в течение последующих семи лет по сравнению с теми, кто не был вакцинирован.
Эти выводы, опубликованные 2 апреля в журнале Nature, значительно укрепляют растущую научную концепцию: некоторые вирусы, поражающие нервную систему, могут увеличивать вероятность развития деменции. Если эти данные будут подтверждены в будущих работах, это будет означать, что практический способ профилактики деменции, возможно, уже существует.
Второй анализ той же исследовательской группы, опубликованный 2 декабря в журнале Cell, указал на ещё одну потенциальную пользу. В этом исследовании учёные сообщили, что вакцина может также помогать людям, у которых уже есть деменция, замедляя скорость ухудшения состояния.
Опоясывающий лишай — это вирусное заболевание, вызывающее болезненную, пузырчатую сыпь. Оно провоцируется тем же вирусом — varicella-zoster, — который вызывает ветряную оспу. Когда человек заболевает ветряной оспой, обычно в детстве, вирус не покидает организм полностью. Вместо этого он остаётся неактивным внутри нервных клеток на всю жизнь. В более позднем возрасте, особенно у пожилых людей или у тех, чья иммунная система ослаблена, этот спящий вирус может реактивироваться и вызывать опоясывающий лишай.
Деменция в настоящее время поражает более 55 миллионов человек по всему миру, и ежегодно диагностируется около 10 миллионов новых случаев. Долгие годы большая часть исследований деменции была сосредоточена на накоплении аномальных белков в мозге, включая бляшки и клубки, характерные для болезни Альцгеймера — наиболее распространённого типа деменции. Однако эти усилия пока не привели к успешным методам профилактики или остановки заболевания, поэтому некоторые учёные обратили своё внимание на другие возможные драйверы, включая инфекции определёнными вирусами, которые со временем могут повреждать мозг.
Ранее проведённые наблюдательные исследования с использованием медицинских записей уже намекали на то, что люди, получившие вакцину от опоясывающего лишая, реже заболевали деменцией. Однако эти исследования имели серьёзное ограничение. Люди, которые выбирают вакцинацию, часто более внимательно относятся к своему здоровью во многих отношениях, которые трудно измерить. Они могут иначе питаться, больше заниматься спортом или регулярно обращаться за медицинской помощью. Известно, что такие различия в образе жизни влияют на риск деменции, но эти данные не фиксируются в медицинских базах. «Все эти ассоциативные исследования страдают от основной проблемы: люди, которые вакцинируются, имеют другое поведение в отношении здоровья, чем те, кто этого не делает, — отметил Паскаль Гельдзетцер, доктор медицины, доктор философии, доцент медицины и старший автор нового исследования. — В целом, они не считаются достаточно надёжным доказательством для вынесения каких-либо рекомендаций».
Около двух лет назад доктор Гельдзетцер заметил уникальную возможность в способе внедрения программы вакцинации от опоясывающего лишая в Уэльсе. Эта ситуация функционировала как то, что исследователи называют «естественным экспериментом», и, судя по всему, позволяла избежать большей части систематических ошибок, наблюдаемых в более ранних работах. В то время в стране использовалась версия вакцины от опоясывающего лишая, содержащая живую ослабленную форму вируса.
Национальная программа началась 1 сентября 2013 года. Согласно этой политике, любой, кому на эту дату исполнилось 79 лет, мог получить вакцину в течение следующего года. (Люди, которым было 78 лет, становились eligible на следующий год на один год, и так далее.) Люди, которым на 1 сентября 2013 года было 80 лет или больше, увы, никогда не имели возможности получить вакцину.
Поскольку право на вакцинацию зависело только от возраста на определённую пороговую дату, разница между тем, чтобы быть чуть младше или чуть старше этого порога, имела огромное значение для того, кто мог получить прививку. Это позволило исследователям сравнить людей, которым исполнилось 80 лет незадолго до 1 сентября 2013 года, с теми, кому исполнилось 80 лет незадолго после, и посмотреть, как право на вакцинацию изменило долгосрочные результаты. По словам Гельдзетцера, подробные медицинские записи, доступные в Уэльсе, сделали эти обстоятельства максимально приближенными к рандомизированному контролируемому исследованию без его фактического проведения.
Чтобы воспользоваться этой уникальной ситуацией, команда проанализировала медицинские записи более 280 000 пожилых людей в возрасте от 71 до 88 лет, у которых на начало программы вакцинации не было деменции. Затем они сосредоточили свой анализ на людях, чьи дни рождения располагались по обе стороны от линии отсечения по возрасту, сравнивая тех, кому исполнилось 80 лет за неделю до 1 сентября, с теми, кому исполнилось 80 лет за неделю после. «Мы знаем, что если взять тысячу случайно выбранных людей, родившихся в одну неделю, и тысячу случайно выбранных людей, родившихся неделей позже, то в среднем между ними не должно быть никаких различий, — объяснил Гельдзетцер. — Они схожи друг с другом, за исключением этой крошечной разницы в возрасте».
Исследователи исходили из того, что примерно одинаковая доля людей в обеих группах хотела получить прививку от опоясывающего лишая. Ключевое различие заключалось в том, что только чуть более молодая группа — те, кому ещё не было 80 лет на 1 сентября 2013 года, — имела право на её получение согласно правилам. «Что делает исследование таким мощным, так это то, что оно по сути похоже на рандомизированное исследование с контрольной группой — теми, кто был слишком стар для вакцины, — и группой вмешательства — теми, кто был достаточно молод, чтобы иметь право на неё», — уточнил Гельдзетцер.
Затем команда отслеживала результаты здоровья в течение следующих семи лет, сравнивая людей схожего возраста, которые имели или не имели права на вакцинацию. Объединив эту информацию с фактическими показателями вакцинации, они смогли оценить эффект от получения прививки. Приблизительно половина людей, имевших право, были вакцинированы, в то время как почти никто из не имевших права не получил её. Как и ожидалось, вакцина снизила частоту опоясывающего лишая за семилетний период наблюдения примерно на 37% среди вакцинированных, что соответствует данным клинических испытаний. (Эффективность живой ослабленной вакцины со временем снижается.)
К 2020 году, когда изучаемые люди были в возрасте около 86 и 87 лет, у каждого восьмого развилась деменция. Однако среди тех, кто получил прививку от опоясывающего лишая, вероятность постановки диагноза «деменция» была на 20% ниже по сравнению с теми, кто её не получал. «Это было действительно поразительное открытие, — сказал Гельдзетцер. — Этот огромный защитный сигнал присутствовал, независимо от того, как анализировались данные».
Затем исследователи искали другие факторы, которые могли бы объяснить разницу в показателях деменции. Они обнаружили, что две группы были чрезвычайно похожи по всем измеримым характеристикам. Уровни образования были одинаковыми для eligible и ineligible людей. Те, кто имел право на вакцину от опоясывающего лишая, не были более склонны получать другие прививки или профилактические терапии, и у них не было меньше распространённых заболеваний, таких как диабет, болезни сердца или рак. Единственным чётким различием между группами было меньшее количество диагнозов деменции у тех, кто имел доступ к прививке от опоясывающего лишая. «Благодаря уникальному способу внедрения вакцины, систематическая ошибка в анализе гораздо менее вероятна, чем обычно», — подчеркнул Гельдзетцер.
Несмотря на это, команда проверила данные различными альтернативными способами, например, изучая разные возрастные окна или сосредоточившись только на смертях, где деменция была указана в качестве причины. Независимо от того, как обрабатывалась информация, связь между вакцинацией и снижением риска деменции сохранялась. «Сигнал в наших данных был настолько сильным, настолько ясным и настолько устойчивым», — заявил он.
Далее исследователи задались вопросом, ограничиваются ли очевидные преимущества вакцины только профилактикой деменции или они также распространяются на людей, у которых уже есть признаки когнитивных проблем. Используя ту же структуру естественного эксперимента, они изучили более широкий спектр исходов — от лёгких когнитивных изменений до поздних стадий деменции.
Многие случаи деменции предваряются периодом лёгких когнитивных нарушений — характеризующихся дефицитом памяти и когнитивных навыков, которые не мешают самостоятельной жизни, отметил Гельдзетцер.
Команда отметила, что люди, получившие вакцину от опоясывающего лишая, реже получали диагноз «лёгкие когнитивные нарушения» в течение девятилетнего периода наблюдения, чем те, кто оставался невакцинированным. Они также изучили людей, у которых уже была деменция на момент начала программы вакцинации в Уэльсе. В этой группе результаты были особенно поразительными. Люди с деменцией, получившие прививку от опоясывающего лишая, значительно реже умирали от деменции в следующие девять лет (как указано в их свидетельствах о смерти), чем те, кто не получил вакцину, что предполагает более медленное прогрессирование заболевания в вакцинированной группе. В общей сложности почти половина из 7049 пожилых жителей Уэльса, страдавших деменцией на начало программы, умерли от этого заболевания в ходе наблюдения. Среди тех, кто получал вакцину, только около 30% умерли от деменции. «Самое захватывающее заключается в том, что это действительно предполагает, что вакцина от опоясывающего лишая имеет не только профилактические, замедляющие эффекты для деменции, но и терапевтический потенциал для тех, у кого она уже есть», — прокомментировал Гельдзетцер.
Ещё одна заметная закономерность проявилась, когда исследователи сравнили результаты по полу. Защитный эффект вакцины от опоясывающего лишая против деменции оказался гораздо сильнее у женщин, чем у мужчин. Гельдзетцер отметил, что это может отражать биологические различия в иммунных ответах или различия в том, как деменция развивается у мужчин и женщин. В среднем, у женщин обычно наблюдается более высокий уровень антител после вакцинации, а опоясывающий лишай чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
На данный момент учёные всё ещё не знают точно, каким образом вакцина может обеспечивать защиту. Пока неясно, работает ли она путём общей стимуляции иммунной системы, уменьшения частоты реактивации вируса varicella-zoster или через какой-то совершенно иной механизм. Также неизвестно, будет ли более новая вакцина от опоясывающего лишая, использующая только определённые белки вируса и более эффективная в предотвращении самого опоясывающего лишая, иметь аналогичный или даже более сильный эффект на риск деменции.
Гельдзетцер надеется, что эти выводы будут способствовать увеличению инвестиций в данное направление исследований. «По крайней мере, инвестирование части наших ресурсов в изучение этих путей может привести к прорывам в области лечения и профилактики», — заявил он. За последние два года его команда проверила медицинские записи из других стран, включая Англию, Австралию, Новую Зеландию и Канаду, где проходили аналогичные программы вакцинации от опоясывающего лишая. Результаты в этих наборах данных перекликаются с тем, что было замечено в Уэльсе. «Мы продолжаем видеть этот сильный защитный сигнал против деменции в одних и тех же наборах данных снова и снова», — добавил он.
Следующим шагом, к которому стремится Гельдзетцер, является крупное рандомизированное контролируемое исследование, которое предоставит наиболее строгие доказательства того, действительно ли вакцина вызывает снижение деменции. В таком исследовании участники будут случайным образом распределены на получение либо живой ослабленной вакцины от опоясывающего лишая, либо инъекции плацебо. «Это было бы очень простое, прагматичное исследование, потому что у нас есть одноразовое вмешательство, которое, как мы знаем, безопасно», — отметил он.
Гельдзетцер ищет благотворительную поддержку для финансирования этой работы, отчасти потому, что патент на живую ослабленную вакцину уже истёк, хотя именно для этого типа вакцины он собрал убедительные доказательства из естественных экспериментов. Он также указал, что такое исследование может показать значимые результаты относительно быстро. В данных по Уэльсу, когда исследователи строили графики заболеваемости деменцией для людей, имевших и не имевших права на вакцинацию, две кривые начали расходиться примерно через полтора года.
