Атаксия Фридрейха (FA) – это редкое, но чрезвычайно серьезное наследственное заболевание. Симптомы обычно проявляются в детстве или раннем подростковом возрасте, часто между 5 и 15 годами, и многие страдающие от него люди живут лишь до 30–40 лет. В настоящее время не существует широко одобренной терапии, которая замедляла бы или изменяла саму болезнь, а доступные методы лечения могут быть неэффективны для всех. Однако ученые из Mass General Brigham и Broad Institute исследуют новые терапевтические подходы и выявили генетический модификатор, который может указать путь к будущей стратегии лечения. Их результаты были опубликованы в научном журнале Nature.
Для изучения причин развития атаксии Фридрейха и потенциальных методов ее лечения исследователи используют небольшие, но эффективные модельные организмы. Заболевание вызывается потерей фратаксина – митохондриального белка, необходимого для производства железосерных кластеров. Эти кластеры помогают клеткам выполнять важнейшие энергетические задачи. Более ранние работы из лаборатории Муты показали, что воздействие низкого уровня кислорода (гипоксии) на человеческие клетки, червей и мышей может частично компенсировать последствия дефицита фратаксина.
«В этой работе, вместо того чтобы пытаться использовать гипоксию в качестве терапии для замедления или отсрочки болезни, мы просто применили ее как своего рода «хитрость». Мы использовали ее как лабораторный инструмент для обнаружения генетических супрессоров», – заявил Джошуа Майзел, ведущий и соавтор исследования, а также бывший научный сотрудник Массачусетской больницы общего профиля (MGH), входящей в Mass General Brigham. Майзел, ныне доцент Университета Брандейса, добавил: «Причина, по которой это так интересно, заключается в том, что выявленный нами супрессор, FDX2, теперь является белком, который может быть мишенью для более традиционных лекарственных препаратов».
Для исследования скрытых генетических взаимодействий команда, в которую входил лауреат Нобелевской премии Гари Рувкун, изучала крошечных круглых червей вида C. elegans. Они сконструировали червей, полностью лишенных белка фратаксина, и поддерживали их жизнедеятельность, выращивая в условиях с низким содержанием кислорода. Это позволило исследователям поочередно проверять генетические изменения и искать редких червей, которые могли бы выжить даже при повышении уровня кислорода – условиях, обычно смертельных для червей без фратаксина.
Путем секвенирования геномов червей, переживших эти более высокие уровни кислорода, исследователи обнаружили мутации в двух митохондриальных генах: FDX2 и NFS1. Затем они подтвердили эти открытия с помощью передовых методов генетической инженерии, биохимических экспериментов и последующих исследований на мышиных и человеческих клетках, чтобы оценить, может ли та же компенсация происходить и в более сложных организмах.
Результаты показали, что определенные мутации в FDX2 и NFS1 позволяют клеткам обходить отсутствие фратаксина, восстанавливая их способность производить железосерные кластеры. Эти кластеры имеют решающее значение для выработки клеточной энергии и поддержания многих метаболических функций. Команда также обнаружила, что избыточные уровни FDX2 препятствуют этому процессу, в то время как снижение FDX2 – будь то через мутацию или удаление одной копии гена – помогает восстановить производство кластеров и улучшает здоровье клеток.
«Ключевым является баланс между фратаксином и FDX2», – отметил Вэмси Мута, доктор медицины, старший и соавтор исследования из Департамента молекулярной биологии и Центра геномной медицины MGH. Мута, который также является научным сотрудником и содиректором программы по метаболизму в Broad Institute, пояснил: «Когда вы рождаетесь со слишком малым количеством фратаксина, небольшое снижение FDX2 помогает. Таким образом, это тонкий баланс, необходимый для обеспечения надлежащего биохимического гомеостаза».
Снижение уровня FDX2 у мышиной модели атаксии Фридрейха привело к значительному улучшению неврологических симптомов. Это позволяет предположить, что данный подход может стать основой для будущей терапии. В целом, полученные данные указывают на то, что тщательная настройка белков, которые генетически взаимодействуют с фратаксином, может помочь противодействовать ущербу, вызванному потерей фратаксина.
Хотя эти открытия обнадеживают, исследователи предупреждают, что идеальный баланс между фратаксином и FDX2, вероятно, варьируется в разных тканях и условиях. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как этот баланс контролируется у людей. Также потребуются дальнейшие доклинические исследования для определения безопасности и эффективности изменения уровней FDX2 до того, как могут быть рассмотрены какие-либо потенциальные испытания на людях.
Исследование было поддержано Friedreich’s Ataxia Research Alliance, Национальными институтами здравоохранения и Robert A. Welch Foundation, с дополнительной поддержкой участников от The Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research и Deutsche Forschungsgemeinschaft.
