Ученые из Медицинского колледжа Уайлл Корнелл совершили важное открытие, выявив неожиданного виновника, способствующего развитию деменции: свободные радикалы, образующиеся в митохондриях астроцитов – вспомогательных клеток мозга. Исследование, опубликованное 4 ноября в журнале Nature Metabolism, показало, что при блокировке этого специфического источника сокращается воспаление и защищаются нейроны. Эти результаты открывают путь к новой, многообещающей стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний, включая лобно-височную деменцию и болезнь Альцгеймера.
«Это исследование обладает огромным трансляционным потенциалом, – отмечает доктор Анна Орр, соруководительница работы, ассоциированный профессор исследования лобно-височной деменции имени Нэн и Стивена Суида в Институте исследования мозга и разума Файла и член Института исследования болезни Альцгеймера Эппеля при Уайлл Корнелл. – Мы теперь можем нацеливаться на конкретные механизмы и воздействовать на точные участки, имеющие отношение к заболеванию».
Исследование было сосредоточено на митохондриях – клеточных структурах, вырабатывающих энергию, которые превращают пищу в используемую энергию. В ходе этого процесса митохондрии высвобождают активные формы кислорода (АФК) – молекулы, широко известные как свободные радикалы. В нормальных количествах АФК способствуют регулированию жизненно важных клеточных функций, однако их избыточное или несвоевременное производство может нанести вред клеткам.
«Десятилетия исследований указывают на причастность митохондриальных АФК к нейродегенеративным заболеваниям, – рассказал доктор Адам Орр, доцент-исследователь нейробиологии в Институте исследования мозга и разума Файла при Уайлл Корнелл, также соруководитель работы. – Из-за этой связи ученые долгое время тестировали антиоксиданты как потенциальный способ нейтрализации АФК и замедления нейродегенерации. Однако эти клинические испытания в основном оказались безуспешными. Подобная неудача может быть связана с неспособностью антиоксидантов блокировать АФК в их источнике и делать это избирательно, не изменяя клеточный метаболизм», – пояснил доктор Адам Орр.
Будучи постдокторантом, доктор Адам Орр разработал платформу для поиска лекарств, предназначенную для выявления молекул, которые специфически подавляют АФК в отдельных митохондриальных участках, оставляя при этом нормальные функции нетронутыми. Благодаря такому подходу команда идентифицировала группу соединений, названных S3QELs (произносится как «сиквелс»), которые продемонстрировали потенциал для блокирования вредоносной активности АФК.
Исследователи сосредоточили внимание на Комплексе III – митохондриальном участке, известном тем, что он производит АФК, которые могут просачиваться в остальную часть клетки, потенциально вызывая повреждения. К их удивлению, избыточные АФК исходили не от нейронов, а от астроцитов – ненейрональных клеток, которые обеспечивают структурную и метаболическую поддержку нейронам. «Когда мы добавили S3QELs, мы обнаружили значительную защиту нейронов, но только в присутствии астроцитов, – сообщил Дэниел Барнетт, аспирант лаборатории Орра и ведущий автор исследования. – Это наводило на мысль, что АФК, исходящие от Комплекса III, вызывали по крайней мере часть нейрональной патологии».
Дальнейшие эксперименты показали, что при воздействии на астроциты факторов, связанных с заболеваниями, таких как воспалительные молекулы или белки, ассоциированные с деменцией (включая бета-амилоид), производство митохондриальных АФК резко возрастало. Обработка S3QELs значительно подавляла этот рост, в то время как блокировка других источников АФК не давала такого же эффекта. Барнетт также обнаружил, что АФК окисляли определенные иммунные и метаболические белки, участвующие в неврологических заболеваниях, изменяя активность тысяч генов, связанных с воспалением и деменцией.
«Точность этих механизмов ранее не была оценена, особенно в отношении клеток мозга, – отметила доктор Анна Орр. – Это указывает на очень тонкий процесс, в котором специфические триггеры вызывают АФК из конкретных митохондриальных участков для воздействия на определенные мишени».
Команда ввела соединение S3QELs мышам, которые использовались как модели лобно-височной деменции. В результате было зафиксировано снижение активации астроцитов, более низкие уровни экспрессии воспалительных генов, а также уменьшение модификации тау-белка, связанной с деменцией. Примечательно, что эти эффекты проявлялись даже тогда, когда лечение начиналось после появления симптомов.
Длительное лечение увеличило продолжительность жизни, хорошо переносилось и не вызывало значительных побочных эффектов. Доктор Анна Орр объясняет это высокоцелевым действием соединения. В будущем команда планирует продолжить разработку соединений S3QELs в сотрудничестве с медицинским химиком доктором Субхашем Синхой, профессором-исследователем нейробиологии в Институте исследования мозга и разума и членом Института исследования болезни Альцгеймера Эппеля при Уайлл Корнелл. Они также намерены изучить, как гены, связанные с заболеваниями, влияют на производство АФК и могут ли определенные генетические варианты, повышающие или понижающие риск деменции, делать это путем изменения активности митохондриальных АФК.
«Это исследование действительно изменило наше представление о свободных радикалах и открыло множество новых направлений для исследований, – подчеркивает доктор Адам Орр. – Потенциал этих открытий для создания новых исследовательских подходов к воспалению и нейродегенерации особо отмечен в журнале».
