На протяжении более чем столетия болезнь Альцгеймера считалась необратимым состоянием. Это убеждение направляло большинство научных усилий на предотвращение заболевания или замедление его прогрессирования, а не на восстановление утраченных функций мозга. Даже после десятилетий исследований и миллиардов долларов инвестиций ни одно клиническое испытание препаратов от болезни Альцгеймера не ставило своей целью полное обращение заболевания и восстановление когнитивных способностей.
Однако теперь это давнее представление оспаривается исследователями из University Hospitals, Case Western Reserve University и Louis Stokes Cleveland VA Medical Center. Их работа была нацелена на решение смелого вопроса: способен ли мозг, уже поврежденный запущенной формой болезни Альцгеймера, восстановиться?
Исследование, проведенное доктором Калиани Чаубей из лаборатории Пипера и опубликованное 22 декабря в журнале *Cell Reports Medicine*, выявило ключевой биологический сбой, лежащий в основе болезни. Анализируя как образцы тканей мозга человека с болезнью Альцгеймера, так и несколько доклинических моделей на мышах, команда обнаружила, что неспособность мозга поддерживать нормальный уровень жизненно важной клеточной энергетической молекулы, известной как NAD+, играет значительную роль в развитии заболевания. Важно отметить, что поддержание адекватного баланса NAD+ не только предотвращало развитие болезни, но и обращало ее вспять в экспериментальных моделях.
Уровень NAD+ естественным образом снижается во всем организме, включая мозг, с возрастом. Когда уровень NAD+ падает слишком низко, клетки теряют способность выполнять основные процессы, необходимые для нормального функционирования и выживания. Ученые обнаружили, что это снижение гораздо более выражено в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Такая же закономерность наблюдалась и в мышиных моделях заболевания.
Хотя болезнь Альцгеймера встречается только у людей, ученые изучают ее, используя специально выведенных мышей, несущих генетические мутации, вызывающие заболевание у человека. В данном исследовании были применены две такие модели. Первая группа мышей имела множественные человеческие мутации, влияющие на обработку амилоида, в то время как вторая группа несла человеческую мутацию в тау-белке.
Аномалии амилоида и тау-белка относятся к наиболее ранним и значимым проявлениям болезни Альцгеймера. В обеих мышиных моделях эти мутации приводили к обширному повреждению мозга, точно имитирующему человеческое заболевание. Это включало разрушение гематоэнцефалического барьера, повреждение нервных волокон, хроническое воспаление, снижение образования новых нейронов в гиппокампе, ослабление связи между клетками мозга и обширное окислительное повреждение. У мышей также развивались серьезные проблемы с памятью и когнитивными функциями, аналогичные тем, что наблюдаются у людей с болезнью Альцгеймера.
После подтверждения резкого падения уровня NAD+ как в мозге человека, так и в мозге мышей с болезнью Альцгеймера, команда изучила две возможности. Они проверили, может ли поддержание баланса NAD+ до появления симптомов предотвратить болезнь Альцгеймера, а также может ли восстановление этого баланса после того, как заболевание уже прогрессировало, обратить его вспять.
Этот подход опирался на более ранние работы группы, опубликованные в *Proceeding of the National Academy of Sciences USA*, которые показали, что восстановление баланса NAD+ приводило как к структурному, так и к функциональному восстановлению после тяжелой, длительной черепно-мозговой травмы. В текущем исследовании для восстановления баланса NAD+ ученые использовали хорошо изученное фармакологическое соединение под названием P7C3-A20, разработанное в лаборатории Пипера.
Полученные результаты были поразительными. Поддержание баланса NAD+ защитило мышей от развития болезни Альцгеймера, но еще более удивительным стало то, что произошло, когда лечение началось уже на продвинутой стадии заболевания. В таких случаях восстановление баланса NAD+ позволило мозгу восстановить основные патологические повреждения, вызванные генетическими мутациями.
Обе мышиные модели продемонстрировали полное восстановление когнитивных функций. Это восстановление также подтвердилось анализами крови, которые показали нормализованные уровни фосфорилированного тау-217 – недавно одобренного клинического биомаркера, используемого для диагностики болезни Альцгеймера у людей. Эти данные представили убедительные доказательства обратимости заболевания и указали на потенциальный биомаркер для будущих клинических испытаний на людях.
«Мы были очень взволнованы и воодушевлены нашими результатами»,– заявил Эндрю А. Пайпер, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования и директор Центра по разработке лекарств для здоровья мозга в Harrington Discovery Institute при UH. – «Восстановление энергетического баланса мозга привело к патологическому и функциональному восстановлению у обеих линий мышей с запущенной болезнью Альцгеймера. Наблюдение этого эффекта на двух очень разных животных моделях, каждая из которых вызвана различными генетическими причинами, укрепляет идею о том, что восстановление баланса NAD+ в мозге может помочь пациентам восстановиться от болезни Альцгеймера».
Полученные данные предполагают фундаментальное изменение в подходе к болезни Альцгеймера в будущем. Доктор Пайпер подчеркнул, что ключевой вывод – это послание надежды — последствия болезни Альцгеймера могут быть не такими уж неизбежно необратимыми. Поврежденный мозг при определенных условиях способен восстанавливаться и вновь обретать функциональность. Доктор Чаубей добавила, что в их исследовании был продемонстрирован один лекарственный способ достижения этого в животных моделях, а также выявлены белки-кандидаты в мозге человека с болезнью Альцгеймера, которые могут быть связаны со способностью обратить заболевание вспять.
Доктор Пайпер предостерег от путаницы этой стратегии с безрецептурными предшественниками NAD+. Он отметил, что в исследованиях на животных такие добавки могут повышать уровень NAD+ до опасно высоких значений, способствующих развитию рака. Метод, использованный в данном исследовании, основан на применении P7C3-A20 – фармакологического агента, который помогает клеткам поддерживать здоровый баланс NAD+ во время сильного стресса, не доводя уровни до экстремальных значений.
«Это важно при рассмотрении вопроса об уходе за пациентами, и клиницисты должны учитывать возможность того, что терапевтические стратегии, направленные на восстановление энергетического баланса мозга, могут предложить путь к выздоровлению от болезни»,– заключил доктор Пайпер.
Исследование также открывает двери для дополнительных изысканий и, в конечном итоге, для испытаний на людях. В настоящее время технология коммерциализируется компанией Glengary Brain Health из Кливленда, соучредителем которой является доктор Пайпер.
«Этот новый терапевтический подход к восстановлению необходимо перенести в тщательно разработанные клинические испытания на людях, чтобы определить, применима ли эффективность, наблюдаемая на животных моделях, к человеческим пациентам»,– пояснил доктор Пайпер. – «Дальнейшие шаги для лабораторных исследований включают определение того, какие аспекты энергетического баланса мозга наиболее важны для восстановления, выявление и оценку дополнительных подходов к обращению болезни Альцгеймера, а также изучение того, эффективен ли этот подход к восстановлению при других формах хронических, связанных с возрастом нейродегенеративных заболеваний».
