Новое крупное исследование раскрывает неожиданную особенность мужского репродуктивного здоровья: генетические мутации, способные вызывать заболевания, становятся всё более распространёнными в сперматозоидах по мере старения мужчин. Учёные выяснили, что это происходит не только из-за случайного накопления ошибок ДНК, но и потому, что некоторые изменения в ДНК фактически получают преимущество в процессе производства сперматозоидов, подпадая под действие своеобразного естественного отбора внутри организма.
Значимое исследование, опубликованное 8 октября в журнале Nature, было проведено учёными из Института Сенгера Wellcome и участниками когорты TwinsUK при Королевском колледже Лондона. Они смогли составить карту того, как вредные мутации ДНК накапливаются по всему геному сперматозоидов с возрастом мужчины, используя передовую технологию секвенирования NanoSeq.
В тканях, которые постоянно обновляются, мутации – изменения в ДНК – могут давать некоторым клеткам преимущество, позволяя им размножаться быстрее других. Эти группы идентичных «клональных» клеток затем расширяются, со временем превосходя соседей по численности. В то время как большинство мутаций в обычных клетках тела (таких как клетки органов, соединительной ткани и костей) не передаются детям, мутации в сперматозоидах и яйцеклетках могут наследоваться. До недавнего времени, однако, учёным не хватало точных инструментов для измерения того, насколько сильно определённые мутации благоприятствуются в сперматозоидах.
Для преодоления этой сложности команда применила NanoSeq – высокоточную технологию секвенирования ДНК, обеспечивающую ничтожно малый уровень ошибок (менее пяти ошибок на миллиард), что значительно превосходит типичные показатели. Этот метод позволил им проанализировать образцы спермы 81 здорового мужчины в возрасте от 24 до 75 лет. Образцы были получены от участников TwinsUK – крупнейшего в Великобритании реестра взрослых близнецов, что обеспечило хорошо документированную и разнообразную популяцию для исследования.
Полученные данные продемонстрировали чёткую взаимосвязь между возрастом и генетическим риском для потомства. Примерно 2 процента сперматозоидов у мужчин в возрасте 30–42 лет несли мутации, вызывающие заболевания. Эта доля увеличивалась до 3–5 процентов у мужчин в возрастной группе 43–74 лет. У 70-летних участников 4,5 процента сперматозоидов содержали вредные мутации.
Прирост числа мутаций объясняется не только случайными ошибками в ДНК, накапливающимися со временем. Напротив, тонкая форма естественного отбора внутри яичек, по всей видимости, даёт определённым мутациям репродуктивное преимущество, позволяя им становиться более распространёнными во время формирования сперматозоидов. Исследователи выявили 40 генов, которые, как оказалось, «выигрывают» от этого процесса. Многие из них связаны с серьёзными нейроразвивающимися расстройствами у детей и наследственными рисками онкологических заболеваний. В то время как 13 из этих генов уже были известны, новое исследование показало, что это явление затрагивает гораздо большее количество генов, связанных с ростом и развитием клеток, чем предполагали ранее.
Хотя количество сперматозоидов, несущих вредные мутации, растет с возрастом, не каждая из этих мутаций приводит к зачатию или успешной беременности. Некоторые могут препятствовать оплодотворению или нормальному развитию эмбриона, тогда как другие могут вызывать выкидыши. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как растущее число мутаций в сперматозоидах влияет на показатели здоровья детей.
Раскрывая, как мутации возникают и формируются под действием отбора внутри сперматозоидов, исследователи надеются уточнить оценки репродуктивных рисков и лучше понять, как генетика, образ жизни и окружающая среда взаимодействуют между поколениями.
В дополнительном исследовании, также опубликованном в Nature, учёные из Гарвардской медицинской школы и Института Сенгера Wellcome изучили то же явление под другим углом, анализируя мутации, уже переданные детям, а не те, что непосредственно измерялись в сперматозоидах. Проанализировав ДНК более чем 54 000 родительско-детских трио и 800 000 здоровых людей, команда выявила свыше 30 генов, мутации в которых дают сперматозоидам конкурентное преимущество. Среди них также были многие гены, связанные с редкими нарушениями развития и онкологическими заболеваниями, и многие из них пересекались с набором генов, обнаруженных непосредственно в сперматозоидах. Исследование показало, что эти мутации могут увеличивать частоту мутаций сперматозоидов примерно в 500 раз, что помогает объяснить, почему некоторые редкие генетические расстройства проявляются, когда родители не несут эти мутации в собственной ДНК. Интересно, что исследование отмечает: поскольку эти мутации распространены в сперме, может показаться, что некоторые гены вызывают ложноположительные ассоциации с заболеваниями из-за повышенной скорости мутаций, а не из-за истинной связи с болезнью. Работа подчёркивает, как естественный отбор внутри сперматозоидов может быть непосредственно наблюдаем в ДНК детей, влияя на их шансы унаследовать определённые генетические расстройства.
«Мы ожидали найти некоторые доказательства отбора, формирующего мутации в сперматозоидах. Нас удивило, насколько сильно он увеличивает количество сперматозоидов, несущих мутации, связанные с серьёзными заболеваниями», – прокомментировал доктор Мэттью Невилл, первый автор исследования из Института Сенгера Wellcome.
Профессор Мэтт Хёрлз, директор Института Сенгера Wellcome и соавтор, добавил: «Наши открытия выявляют скрытый генетический риск, который возрастает с возрастом отца. Некоторые изменения в ДНК не только выживают, но и процветают в яичках, а это означает, что отцы, зачавшие ребёнка в более позднем возрасте, могут неосознанно иметь более высокий риск передачи вредной мутации своим детям».
Профессор Керрин Смолл, соавтор и научный директор исследования TwinsUK при Королевском колледже Лондона, выразила благодарность: «Мы невероятно признательны близнецам, принявшим участие в этом исследовании. Работая с когортой TwinsUK, мы смогли включить ценные долгосрочные образцы, связанные с обширной информацией о здоровье и генетике, что позволило нам изучить, как мутации накапливаются и развиваются с возрастом у здоровых людей. Это сотрудничество подчёркивает силу крупных популяционных когорт для продвижения нашего понимания человеческого развития и наследственности».
Доктор Рахеле Рахбари, старший автор и руководитель группы в Институте Сенгера Wellcome, заключила: «Существует распространённое предположение, что поскольку половая линия имеет низкую частоту мутаций, она хорошо защищена. Но на самом деле мужская половая линия – это динамичная среда, где естественный отбор может благоприятствовать вредным мутациям, иногда с последствиями для следующего поколения».
