Ученые из Rutgers Health и их коллеги определили причину, по которой широко применяемое лекарство от лейкемии со временем перестает помогать большинству пациентов, а также предложили потенциальную стратегию преодоления этой устойчивости.
Команда исследователей выявила белок, который позволяет раковым клеткам изменять форму своих митохондрий – клеточных структур, отвечающих за выработку энергии. Эта перестройка защищает клетки от венетоклакса (торговое название Venclexta), распространенного препарата для лечения острого миелоидного лейкоза, эффективность которого со временем снижается.
Когда ученые блокировали этот белок у мышей, которым были привиты человеческие клетки острого миелоидного лейкоза, экспериментальные соединения восстанавливали действие венетоклакса и продлевали выживаемость животных. Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Advances, указывают на ранее неизвестный механизм лекарственной устойчивости и открывают новое потенциальное направление в лечении одного из самых смертоносных видов рака крови у взрослых.
«Мы обнаружили, что митохондрии меняют свою форму, чтобы предотвратить апоптоз, тип клеточной гибели, вызываемый этими препаратами», – пояснила ведущий автор исследования Кристина Глитсу, доцент Фармацевтической школы Эрнеста Марио и Медицинской школы Роберта Вуда Джонсона при Ратгерском университете, а также член Центра передового опыта в области педиатрической гематологии и онкологии при Онкологическом институте Ратгерса (NJPHORCE).
Венетоклакс способен вызывать ремиссию у многих пациентов с острым миелоидным лейкозом путем запуска гибели раковых клеток. Однако почти у всех пациентов со временем развивается устойчивость к препарату. Пятилетняя выживаемость при этом заболевании составляет всего 30 процентов, и ежегодно оно уносит около 11 000 жизней в США.
С помощью электронной микроскопии и генетического скрининга команда Глитсу установила, что устойчивые к лечению клетки лейкемии производят необычно большое количество OPA1 – белка, организующего внутреннюю структуру митохондрий. Клетки с повышенным уровнем OPA1 формируют плотно упакованные, более многочисленные складки во внутренних мембранах митохондрий, известные как кристы. Эти кристы задерживают цитохром c. В нормальных условиях цитохром c выходит из митохондрий, инициируя гибель клетки.
Исследователи подтвердили эти выводы на образцах, взятых у пациентов с лейкемией. У лиц, у которых произошел рецидив после терапии, кристы были значительно уже, чем у пациентов с впервые выявленным диагнозом, причем наиболее заметные различия наблюдались у тех, кого ранее лечили венетоклаксом.
Чтобы определить, может ли ингибирование такого структурного изменения восстановить ответ на лечение, команда протестировала два экспериментальных ингибитора OPA1. У мышей с трансплантированными человеческими лейкемическими клетками добавление ингибиторов OPA1 к венетоклаксу как минимум вдвое увеличило время выживаемости по сравнению с применением только венетоклакса. Комбинированный подход оказался эффективным для различных подтипов лейкемии, включая те, что имеют мутации p53, обычно связанные с плохими исходами и сильной лекарственной устойчивостью.
Результаты также показывают, что ингибиторы OPA1 могут приносить пользу не только за счет восстановления стандартных путей клеточной гибели. Эксперименты показали, что клетки, лишенные OPA1, сильно зависят от питательного вещества глутамина и становятся восприимчивыми к ферроптозу – железозависимой форме клеточной гибели, возникающей в результате повреждения липидов. Важно отметить, что исследования на мышах показали: эти соединения не нарушают нормальное развитие клеток крови, что крайне важно при рассмотрении новых методов лечения лейкемии для людей.
Хотя исследование находится на ранних стадиях, его потенциал огромен. Ингибиторы OPA1, разработанные в сотрудничестве с учеными из Университета Падуи в Италии, пока являются только перспективными соединениями и потребуют дальнейшей доработки перед клиническими испытаниями. «Предстоит еще многое сделать», – сказала Глитсу, отметив, что для улучшения растворимости и других свойств препаратов может потребоваться третье поколение соединений. Тем не менее, Глитсу считает, что эта работа указывает на многообещающее терапевтическое направление для трудноизлечимых случаев лейкемии, а возможно, и других видов рака. OPA1 также чрезмерно экспрессируется при некоторых типах рака и связано с плохими исходами и устойчивостью к терапии при раке молочной железы, раке легких и других злокачественных новообразованиях.
