Почему нервные клетки погибают при деменции и возможно ли замедлить этот процесс – такой вопрос лежит в основе работы исследовательских групп. Коллектив под руководством профессора Маркуса Конрада, директора Института метаболизма и клеточной смерти в Центре Гельмгольца в Мюнхене и заведующего кафедрой трансляционной редокс-биологии в Техническом университете Мюнхена (TUM), опубликовал в журнале Cell подробности о том, как нейроны защищаются от особой формы клеточной гибели – ферроптоза.
Ключевую роль в этих открытиях играет селенофермент глутатионпероксидаза 4 (GPX4), незаменимый для предотвращения упомянутого типа повреждения клеток. Исследователи обнаружили, что одна-единственная генетическая мутация, затрагивающая GPX4, нарушает ранее неизвестную важнейшую функцию фермента. У детей, унаследовавших эту мутацию, результатом становится тяжелая форма ранней деменции. В норме GPX4 удерживает короткий белковый выступ, который авторы исследования образно называют «плавником», внутри внутренней поверхности нейронной мембраны. Это позволяет GPX4 нейтрализовать перекиси липидов – вредные молекулы, которые в противном случае повредили бы мембрану.
Профессор Конрад описывает GPX4 как маленький «серфборд». «Своим плавником, погруженным в клеточную мембрану, он скользит по внутренней поверхности и быстро обезвреживает перекиси липидов по мере своего движения», – объясняет он. У детей с ранней деменцией точечная мутация изменяет форму этого плавника. Из-за этого измененный фермент больше не может правильно встраиваться в мембрану, что приводит к беспрепятственному накоплению перекисей липидов. Когда это происходит, мембрана становится уязвимой, запускается ферроптоз, клетка разрушается, и нейроны погибают.
Исследование началось с изучения трех детей в Соединенных Штатах, страдающих крайне редкой формой детской деменции с ранним началом. Все трое имели одно и то же изменение в гене GPX4, идентифицированное как мутация R152H. Ученые использовали клетки одного из пострадавших детей и вернули их в стволоклетоподобное состояние, чтобы изучить последствия мутации. Затем эти стволовые клетки были использованы для выращивания кортикальных нейронов и трехмерных мозгоподобных структур, известных как мозговые органоиды.
Чтобы изучить мутацию на уровне целого организма, команда исследователей ввела вариант R152H в модель на мышах. Это позволило им модифицировать фермент GPX4 в определенных типах нервных клеток. У мышей постепенно развивались выраженные двигательные проблемы, наблюдалась значительная потеря нейронов в коре головного мозга и мозжечке, а также проявлялись сильные нейровоспалительные реакции. Эти данные точно соответствовали тому, что было замечено у пострадавших детей, и напоминали паттерны, характерные для нейродегенеративных состояний.
Исследователи также проанализировали изменения уровней белков в экспериментальной модели. Они обнаружили сдвиги, очень похожие на те, что зафиксированы при болезни Альцгеймера. Многие белки, концентрация которых увеличивается или уменьшается у пациентов с болезнью Альцгеймера, демонстрировали те же нарушения у мышей с нефункциональным GPX4. Этот паттерн указывает на то, что ферроптотический стресс может быть вовлечен не только в это редкое детское заболевание, но и в более распространенные расстройства, связанные с деменцией.
«Наши данные показывают, что ферроптоз может быть движущей силой гибели нейронов – а не просто побочным эффектом», – отмечает доктор Свеня Лоренц, одна из ведущих авторов работы. «До сих пор исследования деменции часто фокусировались на белковых отложениях в мозге, так называемых амилоидных β-бляшках. Теперь мы уделяем больше внимания повреждению клеточных мембран, которое изначально запускает эту дегенерацию».
Предварительные испытания показывают, что блокирование ферроптоза может замедлять гибель клеток, вызванную потерей GPX4, как в клеточных культурах, так и в модели на мышах. «Это важный принцип, но пока это еще не терапия», – поясняет доктор Тобиас Зайбт, нефролог из университетской клиники LMU в Мюнхене и соавтор работы. По словам доктора Адама Вахиды, также соавтора, «в долгосрочной перспективе мы представляем себе генетические или молекулярные стратегии для стабилизации этой защитной системы. Однако на данный момент наша работа явно остается в области фундаментальных исследований».
Проект является результатом многолетнего научного сотрудничества, охватывающего генетику, структурную биологию, исследования стволовых клеток и неврологию, с участием нескольких десятков исследователей из учреждений по всему миру. «Нам потребовалось почти 14 лет, чтобы связать еще не распознанный небольшой структурный элемент одного фермента с тяжелым человеческим заболеванием», – говорит профессор Конрад. «Такие проекты ярко демонстрируют, почему нам необходимо долгосрочное финансирование фундаментальных исследований и международные междисциплинарные команды, если мы хотим по-настоящему понять сложные заболевания, такие как деменция и другие нейродегенеративные состояния».
