Солнечный свет играет двойную роль в поддержании здоровья человека: он необходим для синтеза важных питательных веществ, таких как витамин D. Однако чрезмерное пребывание на солнце значительно увеличивает риск развития рака кожи.
Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, раскрывает, как длительное воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения провоцирует воспалительные реакции в клетках кожи. Ученые из Чикагского университета обнаружили, что УФ-излучение разрушает ключевой белок YTHDF2. Этот белок действует как своеобразный «привратник», который помогает предотвратить превращение нормальных клеток кожи в раковые. Исследователи показали, что YTHDF2 играет центральную роль в контроле метаболизма РНК, поддерживая здоровье клеток, и их работа указывает на потенциальные новые стратегии в профилактике и лечении рака кожи.
Ежегодно почти 5,4 миллионам человек в США диагностируют рак кожи, и более 90% этих случаев связаны с чрезмерным воздействием УФ-излучения. УФ-радиация может повреждать ДНК и вызывать окислительный стресс в клетках кожи, что, в свою очередь, запускает воспаление, приводящее к знакомым симптомам солнечного ожога – покраснению, боли и волдырям. Юй-Ин Хе, профессор медицины в отделении дерматологии Чикагского университета, подчеркнул: «Мы заинтересованы в понимании того, как воспаление, вызванное УФ-облучением, способствует развитию рака кожи».
Рибонуклеиновая кислота, или РНК, является важнейшей молекулой, которая помогает транслировать генетическую информацию в белки. Особая группа молекул РНК, известная как некодирующие РНК, регулирует активность генов, не производя при этом белков. Эти некодирующие РНК обычно выполняют свои функции либо в ядре, где находится ДНК клетки, либо в цитоплазме, где происходит большинство клеточных процессов.
Лаборатория Хе сосредоточена на том, как стрессовые факторы окружающей среды, включая УФ-излучение и мышьяк в питьевой воде, нарушают молекулярные пути и повреждают клеточные системы, способствуя развитию рака. В ходе экспериментов команда провела скрининг множества ферментов и обнаружила, что воздействие УФ-излучения значительно снижает количество белка YTHDF2 в клетках. YTHDF2 – это белок-«читатель», который специфически распознает последовательности РНК, помеченные химической модификацией, называемой N6-метиладенозином (m6A).
«Когда мы удаляли YTHDF2 из клеток кожи, мы наблюдали значительно усиленное УФ-индуцированное воспаление», – отметила Хе. – «Это говорит о том, что белок YTHDF2 играет ключевую роль в подавлении воспалительных реакций». Воспаление критически важно для защиты организма от инфекций, но если оно не контролируется должным образом, оно может приводить к серьезным заболеваниям, включая рак. Однако детальные молекулярные механизмы, которые сдерживают эту реакцию после УФ-повреждения, до сих пор не были полностью изучены.
Используя мультиомиксные подходы и дополнительные клеточные тесты, исследователи показали, что YTHDF2 связывается с определенной некодирующей РНК под названием U6, которая несет m6A-модификацию и классифицируется как малая ядерная РНК (snRNA). В условиях УФ-стресса в раковых клетках наблюдалось накопление более высоких уровней U6 snRNA, и эти модифицированные РНК взаимодействовали с толл-подобным рецептором 3 (TLR3) – иммунным сенсором, известным тем, что он запускает воспалительные пути, связанные с раком.
Неожиданно эти взаимодействия происходили внутри структур, называемых эндосомами. Это клеточные компартменты, которые обычно участвуют в переработке материалов, а не являются местом обитания U6 snRNA. «Мы потратили много времени, выясняя, как эти некодирующие РНК попадают в эндосомы, поскольку это не их обычное местонахождение», – пояснила Хе. – «Впервые мы показали, что белок SDT2 транспортирует U6 в эндосомы, и YTHDF2 перемещается вместе с ним».
После того как YTHDF2 и m6A-модифицированная U6 РНК достигают эндосом, YTHDF2 предотвращает активацию TLR3 этой РНК. При отсутствии YTHDF2 (например, после УФ-индуцированного повреждения) U6 РНК может свободно связываться с TLR3 и запускать вредные воспалительные реакции. «Наше исследование вскрывает новый уровень биологической регуляции – систему надзора через YTHDF2, которая помогает защитить организм от чрезмерного воспаления и воспалительного повреждения», – заключила Хе.
Этот недавно описанный путь предлагает потенциальные стратегии для профилактики или лечения УФ-индуцированного рака кожи путем воздействия на взаимодействия между РНК и белками, контролирующими воспаление.
