Впервые в истории ученым удалось вырастить в лабораторных условиях миниатюрные мозговые органоиды, размером с горошину, которые дают беспрецедентное представление о том, как нейроны работают иначе при шизофрении и биполярном расстройстве. Эти серьезные психические заболевания затрагивают миллионы людей по всему миру, но их диагностика до сих пор остается крайне сложной, поскольку ученые не до конца понимают их глубинные молекулярные причины.
Полученные результаты могут в конечном итоге помочь врачам уменьшить количество ошибок при диагностике и лечении психических расстройств. Сегодня многие из них определяются исключительно на основе клинического суждения, а терапия часто сводится к методу проб и ошибок в подборе лекарств. Это крайне длительный и изнурительный процесс для пациентов, который может занять месяцы, прежде чем будет найден подходящий препарат и его эффективная дозировка.
«Шизофрения и биполярное расстройство очень трудно диагностировать, потому что в отличие от, например, болезни Паркинсона, где есть четкие изменения уровня дофамина, здесь нет одной конкретной зоны мозга, которая бы «отключалась», – объясняет Энни Катурия, биомедицинский инженер из Университета Джонса Хопкинса и руководитель этого исследования. – Наша надежда состоит в том, что в будущем мы сможем не только подтверждать диагноз пациента по мозговым органоидам, но и начать тестировать лекарства на этих органоидах, чтобы выяснить, какие концентрации препаратов помогут им вернуться к здоровому состоянию».
Для проведения исследования команда доктора Катурии создала мозговые органоиды – упрощенные модели реальных человеческих органов. Процесс начинался с превращения клеток крови и кожи, взятых у пациентов с шизофренией, биполярным расстройством, а также у здоровых добровольцев, в стволовые клетки. Эти стволовые клетки затем были направлены на развитие в ткань, подобную мозговой.
Далее команда использовала инструменты машинного обучения для анализа электрической активности клеток внутри этих мини-мозгов. В человеческом мозге нейроны общаются, посылая друг другу короткие электрические сигналы. Исследователи сосредоточились на выявлении закономерностей в этой активности, которые могут быть связаны со здоровой и нездоровой функцией мозга.
Ученые обнаружили, что специфические особенности электрического поведения органоидов служат так называемыми «биомаркерами» для шизофрении и биполярного расстройства. Используя только эти сигналы, они смогли с точностью до 83% определить, от каких пациентов получены органоиды. Когда же ткань подвергалась мягкой электрической стимуляции, предназначенной для усиления нейронной активности, точность диагностики возрастала до впечатляющих 92%. Выявленные паттерны оказались сложными и очень специфичными. Нейроны от пациентов с шизофренией и биполярным расстройством демонстрировали необычные всплески импульсов и изменения во времени по нескольким электрическим измерениям, создавая уникальную «подпись» для каждого состояния.
«По крайней мере, на молекулярном уровне мы можем проверить, что идет не так, когда мы создаем эти мозги в чашке Петри, и различать органоиды здорового человека, пациента с шизофренией или биполярным расстройством на основе этих электрофизиологических сигнатур», – подчеркнула Катурия. – Мы отслеживаем электрические сигналы, производимые нейронами во время развития, сравнивая их с органоидами пациентов без этих психических расстройств».
Чтобы лучше понять, как нейроны формируют сети, исследователи поместили органоиды на микрочипы, оснащенные массивами мультиэлектродов, расположенными подобно сетке. Эта установка позволила им собирать данные аналогично миниатюрной электроэнцефалограмме, или ЭЭГ, которую врачи используют для измерения активности мозга у пациентов. В полностью развитом состоянии органоиды достигали около трех миллиметров в диаметре. Они содержали несколько типов нейронных клеток, обычно встречающихся в префронтальной коре головного мозга – области, отвечающей за высшее мышление. Мини-мозги также производили миелин – вещество, которое изолирует нервные клетки и помогает электрическим сигналам распространяться более эффективно.
Хотя исследование включало образцы всего от 12 пациентов, доктор Катурия считает, что его результаты указывают на значимые клинические применения. Органоиды могут в конечном итоге послужить платформой для тестирования психиатрических препаратов до того, как эти лекарства будут назначены пациентам. Это позволит избежать длительных и порой мучительных экспериментов с подбором медикаментов непосредственно на людях.
В настоящее время команда сотрудничает с нейрохирургами, психиатрами и нейробиологами из Медицинской школы Джонса Хопкинса. Они собирают дополнительные образцы крови у психиатрических пациентов, чтобы изучить, как различные концентрации препаратов влияют на активность органоидов. Даже при ограниченном количестве образцов исследователи полагают, что они смогут предложить дозировки лекарств, которые помогут восстановить более здоровые нейронные паттерны.
«Именно так большинство врачей назначают пациентам эти препараты – методом проб и ошибок, который может занять шесть или семь месяцев, чтобы найти правильное лекарство, – сказала Катурия. – Клозапин – наиболее распространенный препарат, назначаемый при шизофрении, но около 40% пациентов к нему устойчивы. С нашими органоидами, возможно, нам не придется проходить этот период проб и ошибок. Возможно, мы сможем дать им правильное лекарство раньше».
