Болезнь Альцгеймера известна прежде всего своим разрушительным воздействием на мозг – она неуклонно уничтожает нейроны и связи между ними, разрушая нейронные сети, которые отвечают за хранение и воспроизведение воспоминаний. Однако до сих пор оставалось неясным, как именно запускается этот процесс. Одна из ведущих теорий фокусируется на бета-амилоиде – фрагменте белка, который накапливается в мозге и повреждает нервные клетки. Другие гипотезы связывают заболевание с тау-белками, лизосомами, хроническим воспалением и иммунными клетками – микроглией.
Новое исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, предлагает способ объединить две наиболее известные теории развития болезни Альцгеймера. Ученые представили доказательства того, что накопление бета-амилоида и процессы воспаления могут действовать через один и тот же молекулярный путь. Оба фактора, по-видимому, воздействуют на специфический рецептор, который дает нейронам сигнал к уничтожению синапсов – точек контакта, позволяющих клеткам мозга обмениваться информацией.
В центре исследования, проведенного под руководством Карлы Шац из Института нейронаук Ву Цай, находится рецептор LilrB2. Ранее команда Шац установила, что мышиная версия этого рецептора играет ключевую роль в синаптическом прунинге – естественном процессе «прореживания» синапсов во время развития мозга. Позже выяснилось, что бета-амилоид способен связываться с этим рецептором, заставляя нейроны избавляться от синапсов. Эксперименты на мышах показали, что генетическое удаление LilrB2 защищало животных от потери памяти.
В новой работе ученые проверили, могут ли молекулы, участвующие в воспалительном процессе, известном как «каскад комплемента», взаимодействовать с LilrB2 так же, как это делает бета-амилоид. В результате скрининга был обнаружен только один такой кандидат – белковый фрагмент C4d. Для проверки гипотезы исследователи ввели C4d в мозг здоровых мышей. «Каково же было удивление, когда мы увидели, что он просто счищает синапсы с нейронов», – комментирует Шац. Этот результат оказался неожиданным, так как ранее считалось, что C4d не выполняет никаких функций.
Полученные данные свидетельствуют о том, что и бета-амилоид, и воспаление могут приводить к потере синапсов через единый биологический механизм. Это открытие ставит под сомнение устоявшееся представление о том, что за удаление синапсов при болезни Альцгеймера отвечают в основном глиальные клетки – иммунная система мозга. Новые результаты показывают, что сами нейроны играют в этом процессе более активную роль. «Нейроны – не невинные наблюдатели, – подчеркивает Шац. – Они – активные участники».
Это понимание может иметь серьезные последствия для разработки будущих методов лечения. Современные препараты нацелены на разрушение амилоидных бляшек, но их эффективность ограничена, а побочные эффекты, такие как головные боли и кровоизлияния в мозг, значительны. По мнению исследователей, более перспективным подходом может стать воздействие на рецепторы, подобные LilrB2, которые напрямую контролируют удаление синапсов. Защищая эти критически важные связи, возможно, удастся сохранить и саму память.
