Международная группа исследователей, при поддержке Фонда исследований Сан-Паулу (FAPESP) и Гарвардского университета, обнаружила ряд молекул, вырабатываемых кишечником, которые играют ключевую роль в регуляции энергетического обмена печени и чувствительности организма к инсулину. Это открытие может открыть новые пути для лечения ожирения и сахарного диабета второго типа. Результаты исследования представлены в престижном научном журнале *Cell Metabolism*.
Эти циркулирующие соединения перемещаются из кишечника в печень, а затем в сердце, откуда распределяются по всему телу. По словам первого автора исследования, Витора Росетто Муньоса, докторанта Школы физического воспитания и спорта Университета Сан-Паулу (EEFERP-USP), печеночная воротная вена, отводящая большую часть крови от кишечника, является первым местом, куда поступают продукты микробиома кишечника. В печени они могут быть изменены или выведены, прежде чем попасть в системный кровоток.
Как поясняет Муньос, который выполнил эту работу во время стажировки в Центре диабета Джослин при Гарвардской медицинской школе, под руководством исследователя Карла Рональда Кана, анализ крови, покидающей кишечник, и периферической крови, циркулирующей по всему телу, позволил более точно отследить обогащение этих метаболитов, образующихся в кишечнике, и их влияние на метаболизм печени и общее метаболическое здоровье. Обычно ученые изучают метаболиты в фекалиях или периферической крови, что не дает полной картины того, что именно достигает печени – ключевого метаболического органа, связанного со многими заболеваниями.
На протяжении последних лет все больше научных данных подтверждают значимость микробиома кишечника как связующего звена между генетикой, факторами окружающей среды и развитием метаболических расстройств. Исследования показывают, что у людей и животных с ожирением, диабетом второго типа, непереносимостью глюкозы или резистентностью к инсулину часто наблюдается особый состав микрофлоры кишечника по сравнению со здоровыми особями.
Чтобы глубже изучить этот вопрос, исследователи анализировали метаболиты в крови мышей, различающихся по предрасположенности к ожирению и диабету. Образцы брались как из печеночной воротной вены, так и из периферической крови. У здоровых мышей было обнаружено 111 метаболитов, обогащенных в печеночной воротной вене, и 74 – в периферической крови. Однако, когда генетически предрасположенные к ожирению и диабету мыши получали диету с высоким содержанием жиров, число обогащенных метаболитов в печеночной воротной вене сократилось со 111 до 48. Это демонстрирует, как такие факторы, как диета, могут значительно влиять на распределение этих соединений.
Профили метаболитов у этих предрасположенных мышей также отличались от тех, что наблюдались у штамма мышей, естественно устойчивых к метаболическому синдрому. Это указывает на центральную роль генетики в формировании метаболитического состава. Муньос подчеркивает, что окружающая среда и генетика хозяина сложно взаимодействуют с микробиомом кишечника. В результате этих взаимодействий различные комбинации метаболитов направляются в печень, а затем в периферическую циркуляцию, играя важную роль в развитии ожирения, диабета и метаболического синдрома.
Для выявления специфических бактерий и продуктов их жизнедеятельности, влияющих на эти метаболические паттерны, ученые вводили мышам, предрасположенным к ожирению и диабету, антибиотик, нацеленный на определенные микроорганизмы кишечника. Ожидаемо, такое лечение изменило состав микробиома и нарушило баланс метаболитов как в периферической крови, так и в печеночной воротной вене.
Одним из заметных результатов стало увеличение количества таких метаболитов, как мезаконат, участвующий в цикле Кребса – фундаментальном пути производства энергии в клетках. Используя это открытие, ученые воздействовали мезаконатом и его изомерами на гепатоциты (клетки печени). Было установлено, что такое воздействие улучшает передачу инсулинового сигнала и регулирует гены, отвечающие за накопление жира в печени (липогенез) и окисление жирных кислот, что является критически важными процессами для поддержания метаболического здоровья.
Таким образом, найденные в крови этих двух участков метаболиты играют значительную роль в опосредовании влияния микробиома на метаболизм печени и патогенез инсулинорезистентности при диабете второго типа, которая связана с питанием с высоким содержанием жиров, утверждает Муньос. Теперь перед учеными стоит задача более детально охарактеризовать каждый метаболит и определить механизмы его производства. Более глубокое понимание влияния микроорганизмов на метаболизм может в конечном итоге привести к идентификации молекул, пригодных для разработки новых терапевтических подходов к метаболическим заболеваниям.
