Недавние исследования Университета Висконсина–Мэдисона выявили, что нарушения в работе жизненно важного белка, отвечающего за стабильность хромосом, могут быть причиной серьезных, порой смертельных, заболеваний. Это открытие предоставляет врачам более четкий путь к пониманию и диагностике этих состояний.
Работа, опубликованная в престижном научном журнале Science, предлагает специалистам и их пациентам новые маркеры — мутации в определенных белках — для диагностики некоторых видов рака и заболеваний костного мозга.
Наши хромосомы — структуры из белков и ДНК, в которых хранится вся генетическая информация — полагаются на теломеры для защиты от повреждений. Эти защитные колпачки на концах каждой хромосомы состоят из повторяющихся последовательностей ДНК и белков. Теломеры естественным образом укорачиваются с возрастом, но нарушения в их формировании или поддержании могут снизить стабильность ДНК, что потенциально ускоряет старение или приводит к развитию заболеваний.
Ученые из лаборатории биохимика Ци Цзи Лима в Университете Висконсина–Мэдисона, совместно с коллегами с кафедры химии, поставили перед собой задачу выявить белки, взаимодействующие с теломеразой — ферментом, ответственным за поддержание теломер. Сбои в работе этих «белков-партнеров» могли бы объяснить происхождение заболеваний, вызванных укороченными теломерами.
«Это направление исследований выходит за рамки биохимического понимания молекулярных процессов. Оно углубляет клиническое понимание теломерных заболеваний», — отмечает Лим. Его работа получила поддержку Национальных институтов здравоохранения.
В поиске белков, вероятно, работающих совместно с теломеразой, участвовали аспирант Сурав Агравал, научный сотрудник Сюхуа Линь и постдокторант Вивек Сусвиркар. Для этого они использовали AlphaFold — инструмент машинного обучения, способный предсказывать трехмерную структуру белков и их взаимодействия. Их анализ выделил молекулу под названием репликационный белок А (RPA) как ключевой фактор в поддержании теломер путем стимуляции теломеразы. Хотя RPA давно известен своей ролью в репликации и репарации ДНК, его важность для поддержания здоровых теломер у человека оставалась неподтвержденной.
Опираясь на данные AlphaFold, группа экспериментально подтвердила, что у человека белок RPA необходим для активации теломеразы и сохранения длины теломер.
Лим подчеркивает, что эти открытия имеют прямое отношение к людям, страдающим от смертельно опасных заболеваний, вызванных укороченными теломерами, таких как апластическая анемия, миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз.
«Существовали пациенты с расстройствами, связанными с укорочением теломер, чьи состояния не могли быть объяснены имеющимися у нас знаниями, — поясняет Лим. — Теперь мы знаем основную причину некоторых из этих мутаций, вызывающих болезни теломер: она заключается в неспособности RPA стимулировать теломеразу».
После публикации исследования к Лиму и его команде обратились врачи и ученые из разных стран, стремящиеся понять, могут ли заболевания их пациентов быть вызваны генетическими мутациями, нарушающими эту недавно обнаруженную функцию белка RPA.
«С нами связываются коллеги из Франции, Израиля и Австралии. Они просто хотят установить причину теломерного заболевания своих пациентов, чтобы и сами пациенты, и их семьи могли понять, что происходит и почему, — говорит Лим. — С помощью биохимического анализа мы можем исследовать мутации их пациентов, чтобы определить, как они влияют на взаимодействие RPA с теломеразой, и предоставить врачам информацию о возможных причинах болезней их подопечных».
Данное исследование получило поддержку Национальных институтов здравоохранения, Офиса проректора по исследованиям Университета Висконсина–Мэдисона, Фонда выпускников Висконсина и кафедры биохимии Университета Висконсина–Мэдисона.
