Декабрьское исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, указывает: гены ваших сожителей могут формировать бактериальный состав вашего кишечника, и наоборот.
Анализ данных более чем четырех тысяч крыс позволил ученым заключить, что микробиом кишечника зависит не только от собственного генетического кода особи, но и от генов других животных, с которыми она делит жизненное пространство.
Это открытие раскрывает прежде не до конца понятную связь между генетикой и социальным взаимодействием. Некоторые комменсальные кишечные микробы способны перемещаться между индивидами при тесном контакте. В то время как гены остаются неизменными, микробы не привязаны к одному носителю. Исследование продемонстрировало, что определенные гены способствуют росту конкретных кишечных бактерий, которые затем могут распространяться в социальной среде.
«Это не магия, а результат генетического влияния, распространяющегося на других через социальные контакты. Гены формируют микробиом кишечника, и мы обнаружили, что важны не только наши собственные гены», – объясняет доктор Амели Бод, старший автор исследования и научный сотрудник Центра геномного регулирования в Барселоне.
Микробиом кишечника состоит из триллионов микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте, где они играют ключевую роль в пищеварении и общем состоянии здоровья. Известно, что диета и лекарства значительно влияют на эти микробные сообщества, однако понять вклад генетики гораздо сложнее.
У человека ученым удалось достоверно связать лишь два гена с кишечными бактериями. Ген лактазы определяет способность взрослых переваривать молоко и влияет на микробы, участвующие в этом процессе. Ген группы крови ABO также влияет на кишечные бактерии, хотя точные механизмы пока неясны.
Ученые предполагают существование множества других связей между генами и микробами, однако их доказательство затруднено из-за переплетения генетических и средовых факторов в повседневной жизни. Гены могут влиять на выбор диеты и образа жизни, что, в свою очередь, формирует микробиом кишечника. Одновременно семьи и друзья часто делят еду, жилое пространство и, как следствие, микробы, что усложняет разделение вклада «природы» и «воспитания».
Чтобы преодолеть эти сложности, исследователи из Центра геномного регулирования и Калифорнийского университета в Сан-Диего обратились к крысам. Эти животные имеют много общих черт с млекопитающими и могут содержаться в строго контролируемых условиях, включая одинаковую диету.
Каждая крыса в исследовании обладала уникальным генетическим профилем и входила в одну из четырех отдельных групп. Эти группы содержались в разных учреждениях на территории США с различными режимами ухода. Такой подход позволил ученым проверить, сохраняются ли генетические эффекты в разных средах.
Объединив генетические данные с профилями микробиома всех четырех тысяч крыс, команда выявила три генетические области, которые неизменно влияли на кишечные бактерии во всех четырех группах.
Самая сильная связь была обнаружена с геном St6galnac1, который отвечает за добавление молекул сахара в слизистую оболочку кишечника. Этот ген ассоциировался с повышенным уровнем бактерии Paraprevotella, которая, предположительно, питается этими сахарами. Эта зависимость наблюдалась в каждой группе.
Вторая генетическая область включала несколько муциновых генов, которые способствуют формированию защитного слизистого слоя кишечника, и была связана с бактериями из группы Firmicutes. Третья область содержала ген Pip, производящий антибактериальную молекулу, и была ассоциирована с бактериями семейства Muribaculaceae. Эти бактерии распространены у грызунов и встречаются также у человека.
Значительный масштаб исследования впервые позволил ученым оценить, в какой степени микробиом крысы формируется ее собственными генами, а в какой – генами сожителей.
Привычный пример этой концепции, известной как косвенные генетические эффекты, наблюдается, когда гены матери влияют на рост или иммунную систему ее потомства через среду, которую она создает.
В данном исследовании контролируемые условия содержания позволили изучить косвенные генетические эффекты в новом контексте. Ученые разработали вычислительную модель, чтобы отделить влияние собственных генов крысы на ее кишечные микробы от влияния ее социальных партнеров. Было обнаружено, что обилие некоторых бактерий Muribaculaceae формируется как прямыми, так и косвенными генетическими воздействиями. Это свидетельствует о том, что определенные генетические эффекты могут распространяться социально через обмен микробами.
Когда эти социальные эффекты были включены в статистическую модель, общее генетическое влияние на три недавно выявленные связи гена с микробом увеличилось в четыре–восемь раз. Исследователи предупреждают, что это все еще может недооценивать истинный масштаб генетического влияния. «Вероятно, мы лишь приоткрыли завесу тайны, – считает доктор Бод. – Это бактерии, где сигнал наиболее силен, но гораздо больше микробов могут быть затронуты, как только появятся более совершенные методы профилирования микробиома».
Результаты исследования описывают механизм, посредством которого генетические эффекты от одного индивида могут распространяться через социальные группы путём кишечных микробов, изменяя биологию других без изменения их ДНК.
Если аналогичные процессы происходят и у людей, и учитывая растущее количество доказательств важной роли микробиома кишечника для здоровья, генетическое влияние на здоровье человека может быть недооценено в крупных популяционных исследованиях. Гены способны формировать не только индивидуальный риск заболеваний, но и риск развития болезней у окружающих.
По словам доктора Бод, микробиом связан с иммунной функцией, метаболизмом и поведением. Однако многие зарегистрированные ассоциации не всегда отражают причинно-следственную связь, а биологические механизмы часто остаются неясными. Генетические исследования с использованием животных моделей в контролируемых условиях могут помочь выйти за рамки корреляций и перейти к проверяемым объяснениям того, как гены и кишечные микробы взаимодействуют в поддержании здоровья.
Исследователи отмечают, что крысиный ген St6galnac1 функционально связан с человеческим геном ST6GAL1, который также был ассоциирован с Paraprevotella в предыдущих исследованиях. Это предполагает, что способ, которым животные покрывают свою кишечную слизь сахарами, может определять, какие микробы процветают в пищеварительной системе, потенциально представляя собой общий механизм для разных видов.
Команда также изучила, как этот механизм может влиять на инфекционные заболевания, такие как COVID-19. Другие исследования связывают ST6GAL1 с прорывными инфекциями SARS-CoV-2, когда вакцинированные люди все же заражаются. Также было показано, что Paraprevotella способствует расщеплению пищеварительных ферментов, которые вирус использует для проникновения в клетки хозяина. Основываясь на этом, исследователи предполагают, что генетические вариации в ST6GAL1 могут влиять на уровни Paraprevotella и, в свою очередь, на восприимчивость к вирусным инфекциям.
Они также предполагают возможную связь с IgA-нефропатией – аутоиммунным заболеванием почек. Paraprevotella может изменять IgA – антитело, которое обычно защищает кишечник. В измененном виде IgA может проникать в кровоток и образовывать комки, повреждающие почки, что является отличительной чертой IgA-нефропатии.
Далее исследователи планируют тщательно изучить, как St6galnac1 влияет на Paraprevotella у крыс и какие цепные реакции эта взаимосвязь запускает в кишечнике и во всем организме. «Я теперь одержима этой бактерией, – заключает доктор Бод. – Наши результаты подтверждены данными из четырех независимых учреждений, что означает возможность проведения последующих исследований в любой новой обстановке. Они также удивительно сильны по сравнению с большинством связей между хозяином и микробиомом. Это уникальная возможность».
