Последние научные исследования раскрывают, как лекарственные препараты, воздействующие на систему глюкагоноподобного пептида–1 (GLP–1), влияют на мозговые сети, регулирующие чувство тошноты, жажды и пищевое поведение, обусловленное системой вознаграждения. К этим препаратам относятся широко используемые средства, такие как семаглутид (Ozempic, Wegovy), лираглутид (Victoza, Saxenda) и тирзепатид (Mounjaro, Zepbound). Результаты этих исследований будут представлены на конференции Neuroscience 2025 – ежегодном собрании Общества нейронаук и крупнейшем мировом событии в области исследований мозга и здоровья.
Препараты, действующие через систему GLP–1, широко назначаются для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения. Они имитируют естественный гормон, выделяющийся в пищеварительном тракте после еды, и посылают мозгу сигнал о снижении голода. Однако, несмотря на их эффективность, до 40% пациентов сталкиваются с побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, что нередко приводит к прекращению лечения. Ученые активно исследуют возможность отделить полезные эффекты GLP–1 препаратов от их нежелательных проявлений, а также ищут новые терапевтические применения для этих лекарств.
Новейшие открытия затрагивают различные аспекты работы мозга и поведения, демонстрируя следующие ключевые результаты:
Объединение низких доз препарата тирзепатид – «двойного агониста», частично активирующего GLP–1 рецепторы – с гормоном окситоцином приводит к потере веса у тучных крыс без побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта. Это открытие принадлежит Джеймсу Э. Блевинсу из Университета Вашингтона. Тирзепатид (торговое название Mounjaro) является двойным агонистом рецепторов GLP–1 и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид), одобренным для лечения ожирения и диабета 2 типа. Однако он может вызывать побочные эффекты, включая тошноту, рвоту и потерю мышечной массы. Окситоцин, гормон, известный своей ролью в социальном поведении, способен снижать массу тела без таких неприятных проявлений. В ходе эксперимента тучные крысы получали низкие дозы тирзепатида в комбинации с окситоцином. В течение 28 дней ученые отслеживали изменения массы тела и потребление каолина – мягкой глины, которую животные едят при тошноте. Отдельно окситоцин и низкие дозы тирзепатида приводили к снижению массы тела на 6–7%, но их комбинация почти удваивала этот эффект – до 11%. При этом наблюдалось уменьшение потребления пищи и жировой массы без увеличения потребления каолина, что свидетельствует об отсутствии желудочно–кишечного дискомфорта. Полученные данные позволяют предположить, что сочетание окситоцина с более низкими дозами тирзепатида может способствовать снижению веса, минимизируя нежелательные побочные эффекты.
Нервные клетки в area postrema – центре рвоты в головном мозге – играют важную роль как в снижении веса, так и в возникновении тошноты в ответ на GLP–1 препараты у мышей. Об этом сообщает Уоррен Якавич из Мичиганского университета. Глубокое изучение показало, что агонисты GLP–1 рецепторов снижают чувство голода и способствуют потере веса, воздействуя на мозг, но при этом они часто вызывают тошноту и рвоту. Чтобы понять механизмы этих эффектов, исследователи изучили две ключевые области мозга: ядро одиночного тракта (NTS), участвующее в насыщении, и area postrema, связанную с рвотой. Хотя клетки NTS, содержащие GLP–1 рецепторы, естественным образом помогают регулировать массу тела, прямое воздействие на эту область агонистами GLP–1 рецепторов не приводило к потере веса. Напротив, воздействие на area postrema – мозговой центр рвоты – вызывало как снижение веса, так и тошноту. Эти результаты указывают на центральную роль area postrema как в полезных, так и в неприятных эффектах агонистов GLP–1 рецепторов. Отделение подавления аппетита от тошноты станет ключевым направлением для улучшения этих лекарств.
У мышей активация GLP–1 рецепторов на клетках центральной миндалины запускает недавно обнаруженную мозговую цепь, которая подавляет сигналы, управляющие приемом пищи по принципу удовольствия. Это исследование Али Д. Гюлера из Университета Вирджинии. Агонисты GLP–1 рецепторов способны снижать аппетит и массу тела, однако точные нейронные пути, лежащие в основе этих эффектов, все еще картируются. Используя генетически модифицированных мышей, исследователи продемонстрировали, что GLP–1 препараты влияют на две основные мозговые системы: одну, регулирующую голод, и другую, уменьшающую тягу к высоко «вознаграждающей» пище. Команда изучила клетки центральной миндалины, экспрессирующие GLP–1 рецепторы. При активации эти клетки снижали потребление пищи. Они посылают сигналы в вентральную тегментальную область, которая важна для дофаминергических реакций на «вознаграждающие» стимулы. Активация этих нейронов центральной миндалины снижала дофаминергическую активность в этой цепи вознаграждения, раскрывая путь, связывающий миндалину, ствол мозга и средний мозг. Этот контур, по–видимому, имеет отношение к пищевому поведению, основанному на удовольствии, перееданию, зависимостям и другим состояниям, связанным с поведением, обусловленным системой вознаграждения.
Агонисты GLP–1 рецепторов подавляют не только аппетит, но и жажду. В этот эффект, по всей видимости, вовлечена область переднего мозга крыс, известная как срединная преоптическая область. Открытие принадлежит Дереку Дэниелсу из Университета в Буффало. Исследования также показали, что агонисты GLP–1 рецепторов уменьшают жажду, помимо снижения потребления пищи. Специальная лабораторная линия крыс Brattleboro оказалась особенно чувствительна к этому эффекту подавления жажды. Ученые заметили, что области мозга, участвующие в регуляции жажды – включая ядро одиночного тракта и срединную преоптическую область – демонстрировали значительные изменения в экспрессии GLP–1 рецепторов после регидратации жаждущих крыс Brattleboro. Эти результаты дают представление о том, почему GLP–1 препараты влияют на жажду, и могут направить разработку лекарств, которые сохраняют метаболические преимущества, не изменяя при этом поведение, связанное с гидратацией.
«Исследования показывают, что эти препараты оказывают влияние на мозг, выходящее за рамки лечения диабета и ожирения, через механизмы, которые еще не до конца изучены, – отмечает Лоренцо Леджио, доктор медицины и философии, врач–ученый и клинический директор Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) при Национальных институтах здравоохранения. – Терапии на основе GLP–1, по–видимому, обладают множественными синергетическими эффектами, которые могут быть полезны для лечения хронических заболеваний с пересекающимися нейронными механизмами, включая расстройства пищевого поведения и зависимости.»
Финансирование этих исследований осуществлялось национальными агентствами, такими как Национальные институты здравоохранения (NIH), Департамент по делам ветеранов (VA), а также частными организациями. Важно отметить, что авторы несут полную ответственность за содержание материалов, которое не обязательно отражает точку зрения NIH или VA. Для полного доступа к конференции Neuroscience 2025, как очного, так и онлайн, представителям СМИ потребуется аккредитация.
