Международная команда ученых обнаружила ключевой биологический процесс, который помогает раку поджелудочной железы расти и ускользать от иммунной системы. В ходе лабораторных исследований на животных исследователям удалось значительно уменьшить опухоли, нарушив этот механизм. Открытие может коренным образом изменить подходы к лечению одного из самых смертоносных видов рака.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell, раскрывают центральный способ защиты раковых клеток от иммунной атаки. Когда этот защитный механизм блокировали, опухоли у лабораторных животных быстро разрушались. Это указывает на новую мощную уязвимость, которую можно использовать в борьбе с болезнью.
В центре внимания исследователей оказался белок MYC, изучаемый в онкологии на протяжении десятилетий. Он известен как онкопротеин, поскольку играет главную роль в стимуляции деления клеток. «Во многих типах опухолей этот белок является одним из центральных драйверов клеточного деления и, следовательно, неконтролируемого роста», – объясняет Мартин Эйлерс, руководитель исследования из Вюрцбургского университета. Долгое время оставалось загадкой, как опухоли с очень высокой активностью MYC избегают обнаружения иммунной системой.
Новое исследование дает ответ. Ученые выяснили, что у белка MYC есть две разные функции. В обычных условиях он связывается с ДНК и активирует гены, способствующие росту. Однако в стрессовой среде быстрорастущей опухоли MYC меняет свое поведение – вместо ДНК он начинает связываться с молекулами РНК. Это приводит к тому, что множество белков MYC группируются вместе, образуя плотные скопления, известные как молекулярные конденсаты.
Эти конденсаты действуют как сборочные площадки внутри клетки, притягивая к себе другие белки, в частности экзосомный комплекс. Этот комплекс выполняет роль «уборщика» и в данном случае избирательно разрушает гибриды РНК-ДНК – побочные продукты генной активности. В норме такие гибриды служат сигналами тревоги, предупреждая иммунную систему о том, что в клетке что-то не так. Организуя их уничтожение, MYC фактически отключает эту сигнализацию еще до ее активации, и иммунные клетки не распознают опухоль как угрозу.
Команда показала, что способность прятаться от иммунитета зависит от определенного участка белка MYC, связывающего РНК. Важно, что этот участок не требуется для его основной роли – стимуляции роста клеток. Это означает, что две функции – содействие росту опухоли и подавление иммунного ответа – механически разделены.
Чтобы проверить свои выводы, ученые изменили MYC так, чтобы он больше не мог связываться с РНК. В результате опухоли, лишенные этого «щита», не могли подавлять иммунные сигналы. Результаты на животных моделях были поразительными. «В то время как опухоли поджелудочной железы с нормальным MYC увеличивались в 24 раза за 28 дней, опухоли с дефектным белком MYC за тот же период разрушились и сократились на 94 процента, но только при условии, что иммунная система животных была нетронута», – говорит Мартин Эйлерс.
Эти выводы открывают новые возможности для лечения рака. Прошлые попытки полностью отключить MYC провалились, поскольку этот белок критически важен и для здоровых клеток, а его блокировка вызывает серьезные побочные эффекты. Новый подход является более точечным. «Вместо того чтобы полностью выключать MYC, будущие препараты могли бы специфически подавлять только его способность связывать РНК. Это потенциально снимет с опухоли ее “плащ-невидимку”, позволив иммунной системе снова распознать и атаковать рак», – заключает Эйлерс.
Несмотря на многообещающие результаты, исследователи предупреждают, что до клинического применения еще далеко. Будущая работа будет направлена на то, чтобы понять, как именно формируется иммунный ответ и как активность MYC влияет на микроокружение опухоли. Это исследование, ставшее возможным благодаря инициативе Cancer Grand Challenges, подчеркивает важность международного сотрудничества для решения самых сложных задач в науке о раке.
