Ученые из Медицинской школы Питтсбургского университета выяснили, как клетки меланомы избегают гибели и неограниченно делятся. Оказалось, что для этого им необходимо сочетание двух генетических мутаций, а не одной, как считалось ранее. Открытие, описанное в журнале Science, меняет представления о развитии этого вида рака и указывает на новые мишени для терапии.
В норме продолжительность жизни клетки ограничена теломерами – защитными участками на концах хромосом. При каждом делении клетки теломеры укорачиваются, и когда их длина достигает критического минимума, клетка перестает делиться и со временем погибает. Этот механизм предотвращает накопление генетических ошибок и неконтролируемый рост.
Раковые клетки обходят это ограничение. Они активируют фермент теломеразу, который достраивает теломеры и фактически делает клетку «бессмертной». Меланома особенно часто использует этот способ: примерно в 75% случаев в опухолях находят мутации в гене TERT, который кодирует теломеразу. Из-за этого теломеры в клетках меланомы исключительно длинные по сравнению с другими видами рака.
Однако до сих пор оставалось загадкой, почему при искусственном внесении мутации TERT в здоровые клетки-меланоциты их теломеры не удлинялись до уровня, наблюдаемого в опухолях. Это указывало на то, что для «бессмертия» раковой клетке требуется еще какой-то фактор.
Команда под руководством профессора Джонатана Алдера обнаружила этот недостающий элемент. Им оказалась мутация в гене, кодирующем белок TPP1. Как и в случае с TERT, мутация находится в регуляторной области гена и заставляет клетку производить больше белка TPP1.
Биохимикам и раньше было известно, что TPP1 в пробирке усиливает активность теломеразы, но клиническое значение этого факта не было ясным. Исследователи из Питтсбурга показали, что именно этот механизм работает в опухолях. Когда они ввели в клетки обе мутации – и TERT, и TPP1, – теломеры начали удлиняться до размеров, характерных для агрессивной меланомы.
Таким образом, для злокачественного перерождения клетке необходимы оба изменения в геноме. Эта связка из двух белков, TERT и TPP1, представляет собой специфическую для рака систему поддержания теломер. В будущем она может стать мишенью для новых препаратов, которые будут прицельно останавливать рост опухоли.
