Британские исследователи из Лаборатории медицинских наук Медицинского исследовательского совета и Имперского колледжа Лондона выявили критическую уязвимость так называемых стареющих клеток. Эти клетки, которые в научной среде часто называют «зомби-клетками», перестают делиться, но сохраняют высокую метаболическую активность, выделяя вещества, способствующие воспалению и прогрессированию онкологических заболеваний. Результаты работы, опубликованные в журнале Nature Cell Biology, могут лечь в основу новых методов комбинированной терапии рака и патологий, связанных со старением организма.
В процессе развития опухоли или под воздействием химиотерапии часть раковых клеток переходит в состояние покоя. С одной стороны, это временно ограничивает рост новообразования, так как процесс деления прекращается. С другой – накопление таких клеток наносит долгосрочный вред: они выделяют сигнальные молекулы, которые повреждают соседние ткани, способствуют метастазированию и привлекают клетки иммунной системы, усиливающие агрессивность опухоли. Ранее клеточное старение рассматривалось преимущественно как защитный механизм, однако современные данные указывают на необходимость селективного удаления таких структур для успешного лечения.
Для поиска эффективного терапевтического решения авторы исследования протестировали около десяти тысяч различных химических соединений на здоровых и стареющих клетках. Особое внимание уделили классу ковалентных соединений, способных необратимо связываться с белками-мишенями. В ходе скрининга ученые выделили четыре наиболее перспективных вещества, три из которых воздействовали на один и тот же белок – GPX4. Этот фермент выполняет роль защитного барьера, предотвращая ферроптоз – особую форму клеточной гибели, вызванную окислением липидов под воздействием железа.
Выяснилось, что стареющие клетки выживают именно благодаря избыточному производству GPX4, который нейтрализует внутренние повреждения и позволяет им существовать в пограничном состоянии. Исследователи сравнивают этот механизм с приемом обезболивающего при серьезной травме: препарат маскирует симптомы, позволяя продолжать движение, но не устраняет само повреждение. Блокировка белка GPX4 экспериментальными препаратами лишает клетку защиты и запускает неизбежный процесс саморазрушения. При этом здоровые ткани, не испытывающие подобного стресса, остаются практически не затронутыми.
Тестирование предложенного метода на трех различных моделях рака у мышей показало сокращение размеров опухолей и увеличение показателей выживаемости. Ученые полагают, что препараты, нацеленные на GPX4, станут важным дополнением к стандартной химиотерапии и иммунотерапии, воздействуя на биологические процессы, которые ранее игнорировались. В ближайшее время исследователи из Беллинцоны и Тюбингена планируют изучить, как удаление стареющих клеток влияет на активацию Т-лимфоцитов, способных самостоятельно уничтожать очаги заболевания.
