Пандемия COVID-19 со всей очевидностью показала – на одну и ту же инфекцию люди могут реагировать совершенно по-разному. У одних симптомы едва заметны, в то время как другие сталкиваются с тяжелым течением болезни. Это разнообразие исходов ставит фундаментальный вопрос: почему два человека, столкнувшись с одним и тем же патогеном, отвечают на него настолько непохожим образом?
Значительная часть ответа кроется в сочетании двух факторов – генетики, то есть унаследованных генов, и жизненного опыта, включающего в себя перенесенные инфекции, вакцинацию и воздействие окружающей среды. Эти факторы влияют на поведение клеток через тонкие химические изменения, известные как эпигенетические модификации. Подобно молекулярным переключателям, они определяют, какие гены будут активны, а какие – «выключены», формируя работу клетки без изменения самой последовательности ДНК.
Исследователи из Института Солка создали подробный эпигенетический каталог, который наглядно демонстрирует, как врожденные черты и жизненный опыт по-разному влияют на различные типы иммунных клеток. Эта база данных, опубликованная в журнале «Nature Genetics», предлагает новое понимание того, почему иммунные реакции так сильно варьируются у разных людей, и открывает путь к созданию персонализированных методов лечения в будущем.
«Наши иммунные клетки несут молекулярную запись как наших генов, так и нашего жизненного опыта, и эти две силы формируют иммунную систему совершенно по-разному, – говорит старший автор исследования Джозеф Эккер. – Эта работа показывает, что инфекции и воздействия окружающей среды оставляют стойкие эпигенетические отпечатки, которые влияют на поведение иммунных клеток. Разбирая эти эффекты клетка за клеткой, мы можем начать связывать генетические и эпигенетические факторы риска с конкретными иммунными клетками, в которых на самом деле зарождается болезнь».
Чтобы разделить влияние генетики и опыта, команда проанализировала образцы крови 110 человек с различным генетическим происхождением и историей жизни. Эти образцы отражали широкий спектр воздействий, включая грипп, ВИЧ-1, SARS-CoV-2, вакцинацию против сибирской язвы и контакт с фосфорорганическими пестицидами. Ученые изучили четыре основных типа иммунных клеток: Т-клетки и В-клетки, известные своей долгосрочной иммунной памятью, а также моноциты и естественные киллеры, отвечающие за быстрый ответ на угрозы.
Ключевым достижением исследования стала возможность отделить эпигенетические изменения, связанные с генетикой, от тех, что вызваны жизненным опытом. Оказалось, что эти два типа «молекулярных меток» имеют тенденцию появляться в разных частях генома. Генетически унаследованные изменения чаще всего обнаруживались вблизи стабильных участков генов, особенно в долгоживущих Т- и В-клетках. В то же время изменения, связанные с опытом, концентрировались в гибких регуляторных областях, которые контролируют быстрые иммунные реакции.
Эти закономерности позволяют предположить, что генетика помогает закладывать долгосрочные программы иммунитета, в то время как жизненный опыт тонко настраивает реакцию иммунных клеток на конкретные ситуации. «Мы обнаружили, что генетические варианты, связанные с заболеваниями, часто работают, изменяя метилирование ДНК в определенных типах иммунных клеток, – объясняет Вубин Динг, один из авторов работы. – Сопоставив эти связи, мы можем точно определить, какие клетки и молекулярные пути могут быть затронуты генами риска, что потенциально открывает новые возможности для более целенаправленной терапии».
Полученные результаты подчеркивают, насколько сильно генетика и жизненный опыт формируют нашу иммунную систему. Новый каталог представляет собой отправную точку для разработки персонализированных подходов к лечению и профилактике. По мере пополнения базы данных образцами новых пациентов она может помочь предсказать, как люди будут реагировать на будущие инфекции. Например, если у достаточного количества переболевших COVID-19 будет обнаружен общий защитный эпигенетический маркер, врачи смогут анализировать иммунные клетки вновь инфицированного пациента и, в случае отсутствия этого маркера, воздействовать на связанные с ним регуляторные пути для улучшения исхода болезни.
