Масштабное генетическое исследование, охватившее более 900 000 человек, показало, что определенные участки нашей ДНК со временем становятся все более нестабильными. Эти области состоят из очень коротких, многократно повторяющихся последовательностей, и, как выяснили ученые, с возрастом они имеют тенденцию к увеличению своей длины. Этот процесс, известный как экспансия ДНК-повторов, не только является частью естественного старения, но и может быть связан с серьезными заболеваниями, включая почечную недостаточность и болезни печени.
Ранее было известно, что разрастание таких повторяющихся участков ДНК является причиной более 60 наследственных заболеваний, в том числе болезни Гентингтона и некоторых форм бокового амиотрофического склероза. Однако новое исследование показывает, что нестабильность генома – гораздо более распространенное явление, чем считалось. Ученые также определили десятки генов, регулирующих этот процесс, что открывает путь к созданию новых методов лечения, способных замедлить прогрессирование болезней.
Для проведения анализа команда исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Института Броуда и Гарвардской медицинской школы изучила данные полногеномного секвенирования почти полумиллиона участников британского Биобанка и более 400 000 участников американской программы «All of Us». Специально для этого были разработаны новые компьютерные методы, позволяющие измерять длину и нестабильность ДНК-повторов с помощью стандартных данных секвенирования. Ученые отследили, как менялась длина повторов в клетках крови с возрастом, и выявили наследственные генетические варианты, влияющие на скорость этого процесса.
Ключевым открытием стало то, что скорость «старения» ДНК во многом зависит от унаследованных генов. У некоторых людей повторяющиеся последовательности расширялись в четыре раза быстрее, чем у других. Удивительным результатом стало то, что одни и те же гены, отвечающие за «ремонт» ДНК, вели себя по-разному: генетические варианты, которые помогали стабилизировать одни повторы, делали другие, наоборот, более нестабильными. Кроме того, исследователи обнаружили ранее неизвестное заболевание, связанное с экспансией повторов в гене GLS. Такое изменение, встречающееся примерно у 0,03% людей, повышает риск тяжелого заболевания почек в 14 раз и риск болезней печени – в 3 раза.
Результаты исследования предполагают, что измерение экспансии ДНК-повторов в крови может служить удобным биомаркером для оценки эффективности будущих методов лечения, направленных на замедление роста таких повторов. «Мы обнаружили, что большинство человеческих геномов содержат повторяющиеся элементы, которые расширяются по мере старения», – говорит Марго Л. А. Ужоэль, ведущий автор исследования. – «Сильный генетический контроль этой экспансии… указывает на возможности для терапевтического вмешательства. Эти естественные генетические модификаторы показывают нам, на какие молекулярные пути можно нацелиться, чтобы замедлить экспансию повторов при заболеваниях».
