Ученые из Stanford Medicine сообщают о прорыве в лечении диабета 1 типа и других аутоиммунных заболеваний. Вводя мышам как кроветворные стволовые клетки, так и клетки панкреатических островков от иммунологически несовместимого донора, они смогли полностью предотвратить или полностью обратить вспять диабет 1 типа. Это заболевание характеризуется тем, что иммунная система организма ошибочно атакует и разрушает вырабатывающие инсулин клетки островков поджелудочной железы.
Важно отметить, что ни у одного животного не развилась болезнь «трансплантат против хозяина» – состояние, при котором иммунная система, сформированная из донорских стволовых клеток крови, атакует здоровые ткани реципиента. При этом разрушение островковых клеток собственной иммунной системой животных полностью прекратилось. После трансплантации мыши не нуждались в иммуносупрессивных препаратах или инсулине на протяжении всего шестимесячного исследования.
«Возможность применения этих результатов в лечении людей очень обнадеживает», – отмечает доктор медицинских наук Сеунг К. Ким, профессор биологии развития. «Ключевые этапы нашего исследования, которые приводят к формированию у животных гибридной иммунной системы, содержащей клетки как донора, так и реципиента, уже используются в клинической практике для лечения других состояний. Мы полагаем, что такой подход станет прорывным для людей с диабетом 1 типа или другими аутоиммунными заболеваниями, а также для тех, кто нуждается в трансплантации цельных органов».
Ким, руководитель Исследовательского центра диабета Стэнфордского университета и Центра передового опыта Breakthrough T1D в Северной Калифорнии, является старшим автором исследования. Оно было опубликовано 18 ноября в журнале Journal of Clinical Investigation. Ведущим автором работы стала студентка Прекша Бхагчандани.
Новые данные развивают результаты исследования, проведенного Кимом и его коллегами в 2022 году. В той работе ученые сначала вызывали диабет у мышей, разрушая клетки поджелудочной железы токсинами. Затем они использовали щадящую подготовку к трансплантации, включающую антитела, нацеленные на иммунную систему, и низкодозовое облучение, после чего осуществляли пересадку кроветворных стволовых клеток и клеток островков от неродственного донора для восстановления контроля уровня сахара в крови.
В последнем исследовании команда поставила перед собой более сложную задачу: предотвращение или лечение диабета, вызванного аутоиммунитетом, когда иммунная система спонтанно атакует и уничтожает собственные островковые клетки организма. У людей эта форма заболевания известна как диабет 1 типа. В отличие от модели индуцированного диабета, где главной целью было остановить отторжение донорских островковых клеток иммунной системой реципиента, новая модель предполагала трансплантацию, при которой островковые клетки сталкивались сразу с двумя проблемами. Они воспринимались как чужеродные ткани и одновременно подвергались атаке уже настроенной иммунной системы, готовой уничтожать островковые клетки любого происхождения.
«Как и при диабете 1 типа у человека, диабет, возникающий у этих мышей, является результатом того, что иммунная система спонтанно атакует вырабатывающие инсулин бета-клетки в островках поджелудочной железы», – поясняет Ким. «Нам необходимо не только заместить утраченные островки, но и перезагрузить иммунную систему реципиента, чтобы предотвратить дальнейшее разрушение островковых клеток. Создание гибридной иммунной системы позволяет достичь обеих этих целей».
К сожалению, те же биологические особенности, которые вызывают аутоиммунный диабет у этих мышей, также затрудняют их безопасную подготовку к трансплантации кроветворных стволовых клеток.
Команда нашла относительно простой способ решения этой проблемы. Бхагчандани и Стефан Рамос, научный сотрудник и соавтор исследования, добавили препарат, обычно используемый для лечения аутоиммунных заболеваний, к протоколу подготовки к трансплантации, разработанному в 2022 году. Благодаря этому скорректированному протоколу, за которым последовала трансплантация кроветворных стволовых клеток, у мышей сформировалась гибридная иммунная система, состоящая из клеток как донора, так и реципиента. В результате ни у одной из 19 мышей не развился диабет 1 типа. В отдельной группе животных с длительным течением диабета 1 типа, все девять были излечены после получения комбинированной трансплантации кроветворных стволовых клеток и островковых клеток.
Поскольку антитела, лекарственные средства и низкодозовое облучение, использованные в исследовании на мышах, уже являются частью стандартной клинической практики при трансплантации кроветворных стволовых клеток, исследователи рассматривают внедрение этой стратегии в клинические испытания для людей с диабетом 1 типа как реалистичный следующий шаг.
Эта новая работа основывается на исследованиях, проведенных покойным доктором медицинских наук Самуэлем Стробером, профессором иммунологии и ревматологии, и его коллегами, включая соавтора исследования и профессора медицины доктора медицинских наук Джудит Шизуру. Стробер, Шизуру и другие исследователи Стэнфорда ранее показали, что трансплантация костного мозга от частично иммунологически совместимого донора может создать гибридную иммунную систему у реципиента и обеспечить длительное принятие почечного трансплантата от того же донора. У некоторых пациентов функция трансплантированного органа оставалась стабильной на протяжении десятилетий без необходимости постоянного приема препаратов для предотвращения отторжения.
Трансплантация кроветворных стволовых клеток уже применяется для лечения рака крови и иммунной системы, включая лейкемию и лимфому. Однако в онкологии эти процедуры обычно требуют высоких доз химиотерапии и облучения для уничтожения исходной кроветворной и иммунной систем, что часто вызывает серьезные побочные эффекты. Шизуру и ее коллеги разработали более безопасный, менее интенсивный способ подготовки людей с неонкологическими заболеваниями, такими как диабет 1 типа, к трансплантации донорских кроветворных стволовых клеток. Этот метод снижает активность костного мозга ровно настолько, чтобы донорские стволовые клетки могли прижиться и развиться.
«Основываясь на многолетних фундаментальных исследованиях, проведенных нами и другими учеными, мы знаем, что трансплантация кроветворных стволовых клеток может быть полезна для широкого спектра аутоиммунных заболеваний», – говорит Шизуру. «Задача состояла в том, чтобы разработать более щадящий процесс предварительной подготовки, снижающий риски до такой степени, чтобы пациенты, страдающие от аутоиммунного заболевания, которое может не быть немедленно жизнеугрожающим, чувствовали себя комфортно, проходя лечение».
«Теперь мы знаем, что донорские кроветворные стволовые клетки „переучивают“ иммунную систему животного-реципиента не только принимать донорские островки, но и не атаковать его здоровые ткани, включая собственные островки», – объясняет Ким. «В свою очередь, донорские кроветворные стволовые клетки и производимая ими иммунная система учатся не атаковать ткани реципиента, и можно избежать болезни «трансплантат против хозяина».
Хотя результаты, полученные на мышах, обнадеживают, остаются значительные препятствия, прежде чем эта стратегия сможет широко применяться для лечения диабета 1 типа. В настоящее время панкреатические островки могут быть получены только от умерших доноров, а кроветворные стволовые клетки должны исходить от того же человека, что и островки. Также неясно, будет ли количество островковых клеток, обычно получаемых от одного донора, всегда достаточным для обращения вспять уже развившегося диабета 1 типа.
Ученые исследуют способы преодоления этих ограничений. Возможные решения включают производство большого количества островковых клеток в лаборатории из плюрипотентных стволовых клеток человека или разработку методов, которые помогут пересаженным донорским островкам выживать дольше и функционировать более эффективно после трансплантации.
Помимо диабета, Ким, Шизуру и их коллеги полагают, что разработанная ими щадящая стратегия предварительной подготовки могла бы открыть путь для трансплантации стволовых клеток при других аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и волчанка, а также при неонкологических заболеваниях крови, например, серповидноклеточной анемии (для которой текущие методы трансплантации кроветворных стволовых клеток остаются агрессивными), а также для трансплантации несовместимых цельных органов.
«Способность безопасно перезагрузить иммунную систему, чтобы обеспечить долгосрочную замену органов, может быстро привести к большим медицинским прорывам», – заключает Ким.
Исследование было профинансировано Национальными институтами здравоохранения США (гранты T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 и LAUNCH 1TL1DK139565-0), Центром передового опыта Breakthrough T1D в Северной Калифорнии, Stanford Bio-X, семьей Рейд, фондом H.L. Snyder и Elser Trust, стипендией VPUE Research Fellowship в Стэнфорде и Исследовательским центром диабета Стэнфордского университета.
