Иммунотерапия изменила подходы к лечению онкологических заболеваний, научив собственную иммунную систему организма распознавать и уничтожать опухоли. Препараты, известные как ингибиторы иммунных контрольных точек и нацеленные на сигнальный путь PD-1/PD-L1, привели к долгосрочной ремиссии у некоторых пациентов. Однако для большинства людей эти методы лечения не приносят желаемого результата. Опухоли способны адаптироваться и находить способы ускользать от иммунного ответа, что ограничивает эффективность терапии.
Эта проблема заставила исследователей взглянуть не только на саму опухоль, но и на более широкие механизмы устойчивости к лечению. Ученые все чаще фокусируются на том, как рак подавляет иммунную активность во всем организме, а не только в месте своего расположения. Одной из перспективных областей стали малые внеклеточные везикулы (sEVs) – крошечные частицы, выделяемые раковыми клетками, которые переносят подавляющие иммунитет молекулы и ослабляют защитные силы организма.
Чтобы лучше понять этот процесс, команда исследователей из Университета здравоохранения Фудзита в Японии под руководством профессора Кунихиро Цутиды совместно с коллегами из больницы Токийского медицинского университета решила выяснить, как именно белок PD-L1 – ключевой маркер для иммунотерапии – попадает в эти везикулы. «Раковые клетки выделяют малые внеклеточные везикулы, содержащие PD-L1, которые, как считается, снижают эффективность иммунотерапии. Однако механизм сортировки PD-L1 в эти везикулы оставался неясным», – отмечают авторы исследования, опубликованного в журнале Scientific Reports.
Используя широкий спектр методов – от молекулярной биологии до анализа образцов, полученных от пациентов, – ученые определили белок UBL3 как ключевой фактор, контролирующий загрузку PD-L1 в везикулы. Они обнаружили, что UBL3 особым образом модифицирует PD-L1, присоединяясь к нему через химическую связь. Эксперименты показали, что при увеличении уровня UBL3 в раковых клетках количество PD-L1, упакованного в везикулы, резко возрастало. И наоборот – снижение UBL3 приводило к значительному уменьшению экспорта этого белка из клетки.
Одним из самых поразительных открытий стало то, что статины – широко используемые препараты для снижения уровня холестерина – эффективно блокируют активность UBL3. Все протестированные в исследовании статины, применяемые в клинической практике, снижали модификацию PD-L1 и резко сокращали его попадание во внеклеточные везикулы. Этот эффект достигался при низких концентрациях препаратов, которые безопасны для пациентов и не оказывали токсического действия на клетки.
Результаты подтвердились при анализе образцов крови людей с немелкоклеточным раком легкого. Среди пациентов с высоким уровнем PD-L1 в опухоли у тех, кто принимал статины, в крови было значительно меньше везикул, содержащих этот белок, по сравнению с теми, кто не использовал эти препараты. Дальнейший анализ также показал, что совместная экспрессия UBL3 и PD-L1 связана с показателями выживаемости, что подчеркивает клиническую значимость открытого механизма.
В совокупности эти результаты помогают объяснить, почему ингибиторы иммунных контрольных точек часто оказываются неэффективными, и указывают на практический способ повышения их действенности. Исследование раскрывает скрытый механизм, с помощью которого раковые клетки распространяют подавляющий иммунитет белок PD-L1 по всему организму, позволяя опухоли ослаблять иммунный ответ на расстоянии.
Связь этого пути со статинами особенно важна, поскольку эти препараты широко используются, недороги и в целом безопасны. Это открывает возможность относительно быстрого внедрения полученных результатов в клиническую практику. Добавление статинов к комбинированным схемам лечения может предложить простой и масштабируемый способ улучшить результаты для пациентов, получающих иммунотерапию.
