Команда ученых из Массачусетского технологического института (MIT) и Стэнфордского университета разработала инновационную методику, которая стимулирует иммунную систему атаковать опухолевые клетки. Эта стратегия призвана значительно повысить эффективность иммунотерапии рака для большего числа пациентов, чем это возможно сегодня.
В основе работы лежит способ нейтрализации встроенного «тормоза», который опухоли используют для предотвращения атаки иммунных клеток. Этот «тормоз» связан с сахарами, называемыми гликанами, расположенными на поверхности раковых клеток.
Ученые обнаружили, что блокирование этих гликанов с помощью белков, известных как лектины, может значительно усилить иммунную активность против раковых клеток. Для достижения этой цели направленным образом они создали многофункциональные молекулы, названные AbLecs, которые сочетают лектин с антителом, целенаправленно воздействующим на опухоли.
«Мы создали новый тип белковой терапии, которая может блокировать основанные на гликанах иммунные контрольные точки и усиливать противораковые иммунные ответы, — отмечает профессор Джессика Старк из департаментов биологической и химической инженерии МТИ. — Поскольку известно, что гликаны подавляют иммунный ответ на рак при различных типах опухолей, мы предполагаем, что наши молекулы могут предложить новые и потенциально более эффективные варианты лечения для многих онкологических пациентов».
Старк, также являющаяся членом Института интегративных исследований рака Коха при МТИ, руководила этим исследованием в качестве ведущего автора статьи. Профессор химии Стэнфордского университета и директор Института Сарафана Кэролин Бертоцци выступила в качестве старшего автора. Результаты были опубликованы в журнале Nature Biotechnology.
Одна из ключевых задач в лечении рака — научить иммунную систему распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Основная группа иммунотерапевтических препаратов, называемых ингибиторами контрольных точек, работает путем прерывания взаимодействия между двумя белками — PD-1 и PD-L1. Блокируя эту связь, эти лекарства снимают «тормоз», который опухоли используют, чтобы не дать иммунным клеткам, таким как Т-клетки, убивать раковые клетки.
Ингибиторы контрольных точек, нацеленные на путь PD-1/PD-L1, уже одобрены для лечения нескольких видов рака. Для некоторых людей они могут привести к длительной ремиссии. Однако для многих других они приносят мало пользы или не приносят ее вовсе.
Из-за этого пробела исследователи ищут другие способы подавления иммунной системы опухолями. Одной из многообещающих целей являются взаимодействия между опухолевыми гликанами и рецепторами на иммунных клетках.
Гликаны присутствуют почти на всех живых клетках, но раковые клетки часто несут версии, не встречающиеся на здоровых клетках. Многие из этих опухолеспецифичных гликанов содержат сахарный строительный блок, называемый сиаловой кислотой. Когда сиаловые кислоты присоединяются к лектиновым рецепторам на иммунных клетках, они могут включать путь подавления иммунитета. Лектины, которые распознают сиаловую кислоту, называются сиглеками.
«Когда сиглеки на иммунных клетках связываются с сиаловыми кислотами на раковых клетках, это нажимает на тормоз иммунного ответа. Это мешает иммунной клетке активироваться для атаки и уничтожения раковой клетки, точно так же, как происходит при связывании PD-1 с PD-L1», — поясняет Старк.
До сих пор не существует одобренных лекарств, которые бы напрямую воздействовали на взаимодействие сиглеков и сиаловой кислоты, хотя изучалось множество подходов. Одной из идей было создание лектинов, которые связываются с сиаловыми кислотами и блокируют их контакт с иммунными клетками. Однако это столкнулось с трудностями, так как лектины обычно не связываются достаточно сильно, чтобы накапливаться в больших количествах на поверхности раковых клеток.
Чтобы решить эту проблему, Старк и ее команда использовали антитела в качестве «транспортных средств» для доставки большего количества лектинов к опухолям. Антительная часть нацелена на раковые клетки, и после ее прибытия прикрепленный лектин может связывать сиаловую кислоту. Это блокирует взаимодействие сиаловой кислоты с сиглек-рецепторами на иммунных клетках, что снимает иммунный «тормоз» и позволяет иммунным клеткам, включая макрофаги и естественные киллеры (NK-клетки), атаковать опухоль.
«Этот лектинсвязывающий домен обычно обладает относительно низкой аффинностью, поэтому его невозможно использовать в качестве терапевтического средства по отдельности. Однако, когда лектиновый домен связан с высокоаффинным антителом, его можно доставить на поверхность раковой клетки, где он будет связывать и блокировать сиаловые кислоты», — уточняет исследователь.
Для текущего исследования ученые создали AbLec, используя трастузумаб — антитело, связывающееся с HER2 и одобренное для лечения рака молочной железы, желудка и колоректального рака. Чтобы создать AbLec, они заменили одно «плечо» антитела лектином, выбрав либо Siglec-7, либо Siglec-9.
В лабораторных экспериментах с культивируемыми клетками этот AbLec изменил поведение иммунных клеток, стимулируя их атаковать и убивать раковые клетки.
Команда также протестировала AbLecs на мышах, генетически модифицированных для экспрессии человеческих сиглек-рецепторов и человеческих антительных рецепторов. После того как мыши были инфицированы раковыми клетками, которые формировали метастазы в легких, лечение AbLec привело к меньшему количеству метастазов в легких, чем лечение только трастузумабом.
Исследователи также продемонстрировали гибкость подхода. Они могли замещать различные антитела, нацеленные на опухоли, такие как ритуксимаб, который воздействует на CD20, или цетуксимаб, воздействующий на EGFR. Они также могли менять лектиновую часть для нацеливания на другие иммуносупрессивные гликаны или использовать антитела, нацеленные на белки контрольных точек, такие как PD-1.
«AbLecs действуют по принципу „подключи и работай“. Они модульные, — говорит Старк. — Вы можете представить замену различных доменов рецепторов-приманок для нацеливания на разных членов семейства лектиновых рецепторов, а также замену антительного плеча. Это важно, потому что различные типы рака экспрессируют разные антигены, с которыми можно работать, меняя целевое антитело».
Старк, Бертоцци и их коллеги основали компанию Valora Therapeutics для разработки ведущих кандидатов AbLec. Цель — начать клинические испытания в ближайшие два-три года.
Финансирование работы частично поступило от ряда фондов и грантов, включая премию Burroughs Wellcome Fund Career Award at the Scientific Interface, награду Steven A. Rosenberg Scholar Award Общества иммунотерапии рака, грант V Scholar Grant Фонда V, Национальный институт рака, Национальный институт общих медицинских наук, грант Merck Discovery Biologics SEEDS, постдокторскую стипендию Американского онкологического общества и грант Sarafan ChEM–H Postdocs at the Interface.
