Учёные из Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай (США) выяснили, как ген APOE4 – основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера – способствует повреждению мозга. В двух исследованиях, опубликованных в журналах Cell и Cell Stem Cell, они описали два механизма: ген повреждает кровеносные сосуды и нарушает утилизацию токсичных белков. По мнению авторов, эти процессы могут быть обратимы, что открывает новые возможности для терапии.
В первом исследовании учёные изучили, как APOE4 влияет на перициты – клетки, которые поддерживают целостность мелких сосудов мозга и гематоэнцефалического барьера. Оказалось, что под действием этого гена перициты перерождаются в клетки, производящие рубцовую ткань. Это приводит к фиброзу – уплотнению сосудистых стенок – и накоплению вокруг них амилоидных бляшек, что нарушает кровоток и способствует нейродегенерации.
Исследователи обнаружили, что этот процесс можно обратить. Заблокировав сигнальный путь TGF-β, они восстановили нормальную функцию перицитов, а также снизили фиброз и количество амилоида. Эксперимент успешно повторили на пожилых мышах с геном APOE4. Это показывает, что повреждение сосудов – не просто позднее последствие болезни Альцгеймера, а активный процесс, на который можно воздействовать.
Во втором исследовании изучалось, как APOE4 влияет на накопление патологических белков. Выяснилось, что ген провоцирует скопление холестерина во вспомогательных клетках мозга – астроцитах. Избыток холестерина нарушает их систему лизосомной очистки, которая отвечает за утилизацию клеточных отходов. В результате астроциты перестают эффективно расщеплять патологический белок альфа-синуклеин, который связывают с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви. Белок накапливается и распространяется на соседние нейроны.
Оба открытия стали возможны благодаря новой платформе miBrains – трёхмерным образцам ткани человеческого мозга, выращенным из стволовых клеток. Эта модель точно воспроизводит ключевые особенности мозга, включая сосудистую сеть, и позволяет в лабораторных условиях наблюдать за развитием заболеваний и быстро тестировать лекарства. Такие образцы можно замораживать, что повышает воспроизводимость экспериментов. В будущем учёные планируют создавать персонализированные miBrains из клеток пациентов, чтобы изучать индивидуальные особенности течения болезни и прогнозировать реакцию на терапию.
