Гены-супрессоры опухолей обычно защищают организм от рака, производя белки для ремонта ДНК. Считалось, что риск онкологических заболеваний растёт, когда эти гены работают слабо. Однако новое исследование показывает, что избыток одного из таких белков также может быть опасен.
Учёные из Медицинского колледжа Университета штата Пенсильвания выяснили, что чрезмерная активность гена EXO1 не защищает, а повреждает ДНК. Вместо того чтобы чинить генетический материал, избыток производимого им белка разрушает его и дестабилизирует геном, что является одной из ключевых характеристик рака. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Communications.
Повышенная активность EXO1 наблюдается в 20–30% случаев рака молочной железы и яичников, а также при меланоме и онкологических заболеваниях печени, шейки матки и желчевыводящих путей. Исследователи обнаружили, что раковые клетки с аномально высоким уровнем EXO1 ведут себя так же, как клетки с мутациями в генах BRCA, которые известны своей связью с наследственным раком груди и яичников. Такое сходство проявлялось даже при отсутствии мутаций в самих генах BRCA.
В норме белок EXO1 работает как «молекулярные ножницы», помогая вырезать и заменять повреждённые участки ДНК. Однако его избыток приводит к тому, что эти «ножницы» начинают разрезать и те структуры, которые должны оставаться нетронутыми. Это приводит к разрывам в нитях ДНК и локальной потере генетической информации.
Поскольку опухоли с избытком EXO1 напоминали опухоли с мутацией BRCA, учёные проверили, будут ли они так же реагировать на терапию. Оказалось, что такие опухоли чувствительны к препаратам, которые применяют для лечения BRCA-ассоциированного рака, например, к олапарибу, а также к стандартной химиотерапии цисплатином.
Это открытие предполагает, что уровень активности EXO1 может служить биомаркером. Он поможет определять, каким пациентам подойдёт таргетная терапия, изначально предназначенная для носителей мутаций BRCA. Такой подход позволит расширить применение этих препаратов и подбирать лечение исходя из генетического профиля опухоли, а не только её расположения в организме.
