Ученые из Институтов Гладстона выяснили, как генный вариант APOE4, главный генетический фактор риска болезни Альцгеймера, начинает изменять работу мозга задолго до появления проблем с памятью. Оказалось, что ген заставляет нейроны вырабатывать избыточное количество белка Nell2, что приводит к их уменьшению и гиперактивности. Подавление выработки этого белка в эксперименте на мышах обратило вспять эти изменения, что открывает перспективы для разработки новых методов терапии.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, показало, что APOE4 повышает в мозге уровень белка Nell2. У молодых мышей-носителей этого генного варианта нейроны в гиппокампе – области, отвечающей за память, – были меньше по размеру и аномально активны. Ученые также установили прямую связь: чем выше была гиперактивность мозга у молодых особей, тем серьезнее у них в старости проявлялись нарушения памяти. Примечательно, что похожие изменения в гиппокампе ранее фиксировали и у людей – носителей гена APOE4.
В ходе эксперимента исследователи смогли снизить выработку Nell2 у взрослых мышей с вариантом APOE4. В результате их нейроны вернулись к нормальному размеру и стали менее возбудимыми. Это говорит о том, что повреждения, вызванные действием гена, не являются необратимыми и существует возможность для терапевтического вмешательства даже после запуска патологических процессов.
Результаты также опровергли распространенное ранее предположение. Считалось, что за негативные эффекты APOE4 в основном отвечают астроциты – вспомогательные клетки мозга, которые производят большую часть этого белка. Однако эксперимент показал, что гиперактивность нейронов полностью зависела от белка APOE4, который вырабатывался внутри самих нервных клеток. Когда ген удаляли из нейронов, их работа нормализовалась, в то время как его удаление из астроцитов не давало никакого эффекта.
Ген APOE встречается примерно у каждого четвертого человека и обнаруживается у 60–75% пациентов с болезнью Альцгеймера. По мнению ученых, этот генный вариант ускоряет естественные процессы старения в мозге. В ходе исследования нейроны мышей с более «безопасным» вариантом гена, APOE3, тоже становились гиперактивными, но это происходило только в преклонном возрасте.
