Ученые из Института исследования рака Людвига при Принстонском университете раскрыли новые механизмы, с помощью которых производное витамина А мешает иммунной системе бороться со злокачественными опухолями. Оказалось, что молекула, известная как полностью транс-ретиноевая кислота, не только ослабляет естественный противораковый иммунитет, но и при определенных условиях снижает эффективность перспективных противоопухолевых вакцин. Эти выводы, опубликованные в двух научных статьях, помогают разрешить давние споры о противоречивом влиянии метаболитов витамина А, или ретиноидов, на здоровье.
Центральную роль в этом процессе играют дендритные клетки – ключевые «разведчики» иммунной системы, которые находят и представляют угрозу другим иммунным клеткам для ее уничтожения. Исследователи под руководством Йибина Канга обнаружили, что ретиноевая кислота, вырабатываемая дендритными клетками в процессе создания вакцин, перепрограммирует их. Вместо того чтобы активировать иммунный ответ, эти клетки начинают способствовать толерантности к опухоли. Это объясняет, почему вакцины на основе дендритных клеток, разработанные для «обучения» иммунитета атаковать рак, часто показывают в клинических испытаниях неудовлетворительные результаты.
Проблема усугубляется тем, что ретиноевая кислота также способствует формированию менее эффективных для борьбы с раком иммунных клеток – макрофагов. По мере их накопления общая эффективность вакцин дополнительно снижается. В ответ на это открытие ученые создали и протестировали первые экспериментальные препараты, предназначенные для блокировки сигнального пути ретиноевой кислоты. Одно из соединений, получившее название KyA33, блокирует ферменты, ответственные за производство кислоты как в раковых, так и в иммунных клетках.
Новые препараты позволили разрешить и так называемый «парадокс витамина А». В лабораторных условиях ретиноевая кислота может останавливать рост или вызывать гибель раковых клеток, что породило веру в ее противоопухолевые свойства. Однако крупные клинические исследования показали, что высокое потребление витамина А, наоборот, связано с повышенным риском развития рака и смертности. Исследование показало, что раковые клетки «учатся» игнорировать команды ретиноевой кислоты на самоуничтожение, но при этом активно используют ее для подавления иммунных клеток в своем микроокружении, создавая своеобразный «щит» от иммунной атаки.
В экспериментах на мышиных моделях меланомы блокировка производства ретиноевой кислоты с помощью препарата KyA33 восстановила созревание дендритных клеток. Вакцины, созданные с его применением, вызывали мощный и целенаправленный иммунный ответ, который замедлял развитие опухоли и прогрессирование рака. Более того, препарат показал эффективность и в качестве самостоятельной иммунотерапии, стимулируя иммунную систему атаковать опухоль.
«В совокупности наши результаты показывают, какое широкое влияние ретиноевая кислота оказывает на ослабление жизненно важных иммунных реакций на рак, – заявил Йибин Канг. – Исследуя этот феномен, мы также решили давнюю фармакологическую проблему, разработав безопасные и селективные ингибиторы ее сигнального пути, и получили доклинические доказательства их пользы в иммунотерапии рака». На основе этих разработок была запущена биотехнологическая компания Kayothera, цель которой – довести новые препараты до стадии клинических испытаний для лечения не только рака, но и других заболеваний, включая диабет и сердечно-сосудистые патологии.
