Ученые из Университета Южной Флориды совершили значительный прорыв в понимании того, как новые опиоидные соединения взаимодействуют с организмом для облегчения боли. Их работа вселяет оптимизм в то, что будущие обезболивающие препараты смогут обеспечивать необходимый эффект без смертельно опасных побочных явлений, характерных для современных опиоидов.
Основное внимание исследователей, чьи выводы были опубликованы в журналах «Nature» и «Nature Communications», сосредоточено на экспериментальных обезболивающих соединениях, воздействующих на мю-опиоидные рецепторы. Эти белки, расположенные на нервных клетках, при активации такими веществами, как морфин, уменьшают болевые сигналы. Однако та же самая активация запускает и серьезные побочные эффекты. Препараты вроде морфина могут замедлять дыхание – опасное последствие, которое становится причиной смерти при передозировке.
«Наша главная цель – понять механизм работы опиоидов, чтобы в конечном итоге предложить более безопасные варианты для лечения хронической боли и разработать терапию опиоидной зависимости», – объясняет старший автор исследования, доктор Лора М. Бон. Команда ученых стремится создать соединения, которые снимают боль, не вызывая при этом вредных реакций. Их работа раскрыла ранее неизвестные аспекты поведения опиоидных рецепторов при связывании с различными препаратами.
Ключевое открытие заключается в том, что самый первый шаг в сигнальном процессе, запускаемом опиоидом, может идти в обратном направлении. Оказалось, что некоторые новые химические соединения предпочитают именно эту «обратную реакцию», а не продвижение сигнала вперед. «Мы обнаружили, что два новых вещества активно способствуют обратному циклу. При введении в малых, самих по себе неэффективных дозах, они усиливают обезболивающее действие морфина и фентанила, но при этом не усиливают их побочный эффект в виде угнетения дыхания», – говорит доктор Бон.
Несмотря на многообещающие результаты, исследованные молекулы пока не являются готовыми кандидатами в лекарства. В высоких дозах они все еще подавляют дыхание, и их токсичность не изучена. Тем не менее, как подчеркивают ученые, они представляют собой ценнейшую основу для разработки будущих препаратов. «Наши рукописи описывают уникальный способ, которым лекарства могут управлять рецепторами, – добавляет доктор Эдвард Шталь, соавтор работы. – Фундаментальное знание о работе рецепторов – это первый шаг к созданию более безопасных лекарств».
Эта работа основана на предыдущих достижениях лаборатории доктора Бон, в частности, на открытии соединения SR-17018. В отличие от традиционных опиоидов, оно не вызывает угнетения дыхания и привыкания, хотя и воздействует на тот же рецептор. Новые данные помогут усовершенствовать уже существующие наработки и еще на один шаг приблизить исследователей к созданию безопасных и не вызывающих зависимость анальгетиков.
Потенциальное значение открытия выходит за рамки обезболивания. Подобный «обратный» механизм активации может быть характерен и для других рецепторов, например, для серотонинового рецептора 1А. «Это важная мишень для лекарств при лечении нейропсихиатрических расстройств, включая депрессию и психоз», – отмечает доктор Бон. Таким образом, полученные знания могут повлиять на разработку широкого спектра медикаментов.
Новые открытия особенно актуальны в условиях продолжающейся чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, связанной со злоупотреблением опиоидами. Согласно статистике, в 2024 году опиоиды стали причиной 68% всех смертей от передозировок, причем 88% из них пришлись на фентанил и другие синтетические аналоги. Работа команды доктора Бон углубляет научное понимание биологии опиоидов и открывает реальную перспективу для решения этой глобальной проблемы.
