Старение неизбежно влияет на нашу иммунную систему, нередко снижая ее эффективность. Популяции Т-клеток, играющих ключевую роль в защите организма от инфекций и болезней, сокращаются, а оставшиеся клетки реагируют медленнее. Это замедление делает пожилых людей более уязвимыми перед лицом многочисленных угроз – от вирусов до раковых клеток.
В ответ на эту возрастную проблему команда ученых из Массачусетского технологического института (MIT) и Института Броуда разработала новаторский метод, способный временно перепрограммировать клетки печени. Цель – укрепить работу Т-клеток и компенсировать снижение функций тимуса – органа, где эти важные иммунные клетки обычно созревают. Результаты исследования обещают значительные перспективы для улучшения здоровья в пожилом возрасте.
В ходе исследования ученые использовали матричную РНК (мРНК) для доставки трех важных факторов, необходимых для выживания и созревания Т-клеток. Применяя этот подход, они смогли эффективно омолодить иммунную систему лабораторных мышей. Пожилые мыши, получившие такую терапию, после вакцинации продемонстрировали значительно большее число и разнообразие Т-клеточных популяций. Более того, у них был отмечен улучшенный ответ на иммунотерапию рака.
По словам исследователей, если эту стратегию удастся успешно адаптировать для клинического применения у людей, она сможет помочь сохранять здоровье по мере старения. Профессор нейронаук MIT Фэн Чжан, старший автор нового исследования, отмечает: «Если мы сможем восстановить что-то настолько фундаментальное, как иммунная система, мы, надеюсь, сможем помочь людям дольше оставаться свободными от болезней».
Тимус, или вилочковая железа, – это небольшой орган, расположенный перед сердцем, который крайне важен для формирования здорового запаса Т-клеток. Внутри тимуса незрелые Т-клетки проходят строгий процесс отбора, который помогает создать разнообразный набор иммунных клеток. Тимус также вырабатывает цитокины и факторы роста, способствующие выживанию Т-клеток. Однако уже в раннем взрослом возрасте тимус начинает постепенно уменьшаться в размерах, и этот процесс, известный как инволюция тимуса, снижает способность организма производить новые Т-клетки. К 75 годам функция тимуса фактически прекращается.
«По мере старения наша иммунная система начинает ослабевать. Мы хотели понять, как можно поддерживать эту иммунную защиту в течение более длительного периода времени, и это привело нас к размышлениям о том, что мы можем сделать для усиления иммунитета», – объясняет бывший докторант MIT Мирко Фридрих, ведущий автор статьи, опубликованной в журнале «Nature». Предыдущие попытки омоложения иммунной системы часто фокусировались на введении факторов роста Т-клеток через кровоток, но такой подход мог вызывать нежелательные побочные эффекты. Другие ученые исследовали возможность пересадки стволовых клеток для восстановления функциональной ткани тимуса.
Команда MIT выбрала иной путь. Они задались вопросом: нельзя ли побудить организм создать временную «фабрику», которая будет производить те же стимулирующие сигналы для Т-клеток, что и тимус? «Наш подход более синтетический, – говорит Чжан. – Мы перепрограммируем тело, чтобы оно имитировало секрецию тимусных факторов».
В качестве такой «фабрики» была выбрана печень. Это решение объясняется несколькими причинами: печень способна производить большое количество белков даже в пожилом возрасте; доставку мРНК в печень осуществить легче, чем во многие другие органы; кроме того, вся циркулирующая кровь, включая Т-клетки, проходит через печень, что делает ее идеальным местом для выброса поддерживающих иммунитет сигналов в кровоток.
Для создания этой «фабрики» исследователи выбрали три иммунных сигнала, участвующих в созревании Т-клеток: DLL1, FLT-3 и IL-7. Эти молекулы закодировали в мРНК и упаковали последовательности в липидные наночастицы. После инъекции в кровоток наночастицы аккумулировались в печени, где гепатоциты (клетки печени) поглощали мРНК и начинали производить закодированные в ней белки, имитируя функции тимуса.
Эксперименты на мышах показали многочисленные положительные результаты. В одном из тестов РНК-частицы вводили 18-месячным мышам, что примерно соответствует 50-летнему возрасту у человека. Поскольку мРНК недолговечна в организме, команда вводила повторные дозы в течение четырех недель, чтобы поддерживать постоянную выработку факторов печенью. После такой терапии численность и функциональность популяций Т-клеток существенно увеличились.
Затем ученые исследовали, улучшает ли этот подход реакцию на вакцины. Они вакцинировали мышей овальбумином – белком, часто используемым для изучения иммунных реакций. У 18-месячных мышей, получивших терапию мРНК до вакцинации, количество цитотоксических Т-клеток, нацеленных на овальбумин, удвоилось по сравнению с необработанными мышами того же возраста.
Исследователи также обнаружили, что метод на основе мРНК может усиливать реакцию на иммунотерапию рака. Они обрабатывали 18-месячных мышей мРНК, затем имплантировали опухоли и вводили препарат-ингибитор контрольных точек, который снимает «тормоза» с иммунной системы, чтобы Т-клетки могли более эффективно атаковать опухолевые клетки. Мыши, получившие как ингибитор контрольных точек, так и терапию мРНК, имели значительно более высокие показатели выживаемости и жили дольше, чем мыши, получавшие только препарат.
Ученые установили, что для достижения полного иммунного улучшения требовались все три фактора; ни один из них по отдельности не мог воспроизвести полный эффект. В дальнейшем команда планирует протестировать этот подход на других животных моделях и продолжить поиск дополнительных сигнальных факторов, которые могли бы еще больше усилить иммунную функцию. Они также намерены исследовать, как лечение влияет на другие иммунные клетки, включая В-клетки. Это исследование, опубликованное в ведущем научном журнале «Nature», объединяет усилия многих ученых и имеет значительную поддержку от различных фондов и институтов, что подчеркивает его важность для будущего медицины.
