Ученые из Северо-Западного университета США за последнее десятилетие установили ключевой принцип работы вакцин – важны не только ингредиенты, но и то, как они физически организованы. Новое исследование, применившее этот подход к терапевтическим вакцинам против рака, вызванного вирусом папилломы человека (ВПЧ), показало, что простое изменение ориентации одной из молекул способно значительно усилить способность иммунной системы атаковать опухоли.
В основе эксперимента лежит сферическая нуклеиновая кислота (СНК) – шарообразная наноструктура из ДНК, которая способна проникать в иммунные клетки и активировать их. Исследователи создали несколько вариантов вакцины на основе СНК, в которых компоненты были намеренно реорганизованы. Каждую версию протестировали на гуманизированных животных моделях рака, ассоциированного с ВПЧ, а также на образцах опухолей, взятых у пациентов с раком головы и шеи. Одна из конфигураций показала превосходные результаты: она замедлила рост опухоли, продлила выживаемость у животных и привела к появлению большего числа высокоактивных Т-клеток, уничтожающих рак.
Эти выводы демонстрируют, что даже незначительное изменение в расположении компонентов вакцины может определить, будет ли иммунный ответ ограниченным или же приведет к мощному противоопухолевому эффекту. Данный принцип лег в основу новой области, получившей название «структурная наномедицина», – термин, введенный пионером нанотехнологий Чадом Миркиным. «В сложных лекарствах, которыми являются вакцины, существуют тысячи переменных, – говорит Миркин. – Перспектива структурной наномедицины заключается в том, чтобы из бесчисленного множества возможностей выявить те конфигурации, которые обеспечивают наибольшую эффективность и наименьшую токсичность. Другими словами, мы можем создавать лучшие лекарства с нуля».
Традиционная разработка вакцин часто напоминает смешивание ключевых ингредиентов без точного контроля над их взаимным расположением. В случае иммунотерапии рака молекулы, полученные из опухоли (антигены), соединяют с иммуностимулирующими соединениями (адъювантами) и вводят в виде единого состава. Миркин описывает это как «подход блендера», при котором компоненты не имеют четкой организации. «Если посмотреть, как развивались лекарства за последние десятилетия, мы перешли от четко определенных малых молекул к более сложным, но менее структурированным препаратам, – объясняет ученый. – Вакцины от COVID-19 – прекрасный пример: нет двух одинаковых частиц. Хотя это впечатляюще и чрезвычайно полезно, мы можем добиться большего, и для создания самых эффективных вакцин против рака нам придется это сделать».
В новом исследовании ученые сосредоточились на раке, вызываемом ВПЧ, который является причиной большинства случаев рака шейки матки и растущего процента рака головы и шеи. Команда создала терапевтические вакцины, предназначенные для активации CD8+ «киллерных» Т-клеток – самых мощных борцов с раком в иммунной системе. Каждая наночастица содержала идентичные ингредиенты, менялось лишь положение и ориентация белкового фрагмента ВПЧ (антигена). В одном варианте он был спрятан внутри наночастицы, а в двух других – размещен на поверхности. При этом в «поверхностных» версиях пептид крепился либо за один конец молекулы (N-конец), либо за другой (C-конец).
Наиболее сильную иммунную реакцию вызвала версия, в которой антиген был представлен на поверхности и прикреплен через N-конец. Она спровоцировала выработку в восемь раз большего количества интерферона-гамма – важного противоопухолевого сигнала. Полученные Т-клетки оказались значительно эффективнее в уничтожении раковых клеток, а у мышей рост опухолей заметно замедлился. «Этот эффект был достигнут не за счет добавления новых ингредиентов или увеличения дозы, – подчеркивает соавтор исследования доктор Йохен Лорх. – Он возник благодаря более разумному представлению тех же компонентов. Иммунная система чувствительна к геометрии молекул».
Теперь исследователи планируют пересмотреть более ранние вакцины-кандидаты, которые показали потенциал, но не смогли вызвать достаточно сильного иммунного ответа. Эта работа открывает возможность улучшить существующие препараты, просто изменив их структуру, что может ускорить разработку и снизить затраты. Ожидается, что важным инструментом в проектировании вакцин станет искусственный интеллект, способный быстро анализировать огромное количество структурных комбинаций для выявления самых эффективных. «Этот подход готов изменить то, как мы создаем вакцины, – заключает Миркин. – Мы могли упустить идеально подходящие компоненты просто потому, что они были в неправильной конфигурации. Мы можем вернуться к ним, реструктурировать и превратить в мощные лекарства».
