На первый взгляд, боль, возникающая при химиотерапии, может показаться прямым следствием повреждения нервов. Однако новое исследование, проведенное учеными из Медицинского колледжа Вейл Корнелл и Медицинской школы Университета Уэйк Форест, демонстрирует, что за этим изнурительным побочным эффектом стоит гораздо более сложный механизм, в центре которого находятся… иммунные клетки.
До половины всех пациентов, проходящих химиотерапию, страдают от химиотерапевтической индуцированной периферической нейропатии (ХИН). Это состояние вызывает покалывание, онемение и сильную боль в руках и ногах. Из-за ограниченности эффективных методов лечения многие пациенты вынуждены сокращать или даже полностью прекращать жизненно важную терапию. Новое доклиническое исследование, опубликованное 29 октября в журнале Science Translational Medicine, не только объясняет причины ХИН, но и указывает на потенциальные способы ее предотвращения, а также возможность разработки тестов для выявления пациентов в группе риска.
«Мы обнаружили молекулярный механизм, специфически связанный с иммунными клетками, а не с нейронами, – поясняет доктор Хуан Кубильос-Руис, соавтор исследования и доцент кафедры инфекции и иммунологии в Медицинском колледже Вейл Корнелл. – Это убедительно доказывает, что нейропатия, вызванная химиотерапией, является не просто проблемой нервов, а иммуноопосредованным воспалительным процессом, движимым клеточными стрессовыми реакциями». Исследование также возглавлял доктор Э. Альфонсо Ромеро-Сандовал, профессор анестезиологии Медицинской школы Университета Уэйк Форест.
Предыдущие работы доктора Кубильоса-Руиса и его коллег показали, что путь IRE1α-XBP1 действует как молекулярная «система тревоги» в иммунных клетках, активируясь при стрессе. Более ранние исследования уже демонстрировали, что этот путь может вызывать боль после операций и воспаление у мышей.
Для нового исследования команда использовала хорошо зарекомендовавшую себя модель на мышах, имитирующую повреждение нервов, о котором сообщают пациенты, проходящие химиотерапию. Ученые обнаружили, что паклитаксел, широко используемый химиотерапевтический препарат, заставляет иммунные клетки вырабатывать большое количество активных форм кислорода. Эти молекулы вызывают стресс в клетках, что, в свою очередь, включает путь IRE1α, переводя иммунные клетки в крайне воспалительное состояние.
Перевозбужденные иммунные клетки затем перемещаются к дорсальным корешковым ганглиям – центрам сенсорных нервов, соединяющим конечности со спинным мозгом. Там они высвобождают воспалительные соединения, которые раздражают и повреждают нервы. Эта цепь событий приводит к классическим симптомам ХИН: боли, чувствительности к холоду и потере нервных волокон.
Блокирование «стрессового переключателя» – пути IRE1α – с помощью генетических инструментов в иммунных клетках предотвратило всплеск воспаления и уменьшило проявления ХИН-подобного поведения у мышей. Исследователи также протестировали препарат, который специфически блокирует IRE1α и уже находится на первой фазе клинических испытаний для лечения рака. Когда мыши получали химиотерапию в сочетании с ингибитором IRE1α, у них проявлялось меньше признаков боли, обычно связанной с паклитакселом, а их нервы оставались более здоровыми.
«Наши результаты предполагают, что фармакологическое воздействие на IRE1α может смягчить нейропатию, вызванную таксанами, помогая пациентам продолжать химиотерапию без негативных побочных эффектов повреждения нервов», – подчеркнул доктор Кубильос-Руис. Он добавил, что поскольку ингибиторы IRE1α уже тестируются у людей с запущенными солидными опухолями (где чрезмерная активность этого пути может способствовать росту рака и устойчивости к лечению), новые результаты предполагают, что эти препараты могут также защитить пациентов от побочных эффектов химиотерапии, таких как повреждение нервов. Это потенциальное двойное действие «может значительно улучшить как эффективность лечения рака, так и качество жизни пациентов».
В стремлении понять, как эти доклинические открытия могут быть применены к людям, команда провела небольшое пилотное исследование с женщинами, получавшими паклитаксел для лечения гинекологических онкологических заболеваний. Образцы крови, собранные до и во время каждого цикла химиотерапии, показали, что у тех, у кого позже развилась тяжелая ХИН, наблюдалась более высокая активация пути IRE1α-XBP1 в циркулирующих иммунных клетках – еще до появления симптомов. Этот ранний сигнал предполагает, что анализ крови в конечном итоге может помочь выявить пациентов, которые более склонны к развитию нейропатии, открывая путь к превентивным мерам – возможно, включая ингибиторы IRE1α – до того, как повреждение нервов станет необратимым.
