Группа ученых из Института Фрэнсиса Крика и компании Vividion Therapeutics совершила значительный прорыв в области онкологии. Им удалось идентифицировать химические соединения, которые могут точечно предотвращать соединение онкогенного гена RAS с ключевым сигнальным путем PI3K, отвечающим за рост опухолей. Принципиально важно, что этот процесс происходит без вреда для здоровых клеток.
Это новаторское открытие открывает путь к созданию более безопасных и эффективных методов лечения широкого спектра онкологических заболеваний. В настоящее время потенциальный препарат уже переходит к первой фазе клинических испытаний на людях. Если его безопасность и эффективность будут подтверждены, он сможет стать новым стандартом в терапии рака.
Ген RAS играет центральную роль в контроле клеточного роста и деления. Однако мутации в этом гене обнаруживаются примерно в каждом пятом случае онкологических заболеваний. В мутированном состоянии ген RAS становится постоянно активным, непрерывно посылая сигналы, которые заставляют клетки бесконтрольно расти и размножаться.
Внутри клетки RAS располагается на мембране и действует как сигнал к началу целого каскада ростовых процессов. Полное подавление активности самого RAS или ферментов, которые он контролирует, всегда было сложной задачей. Причина в том, что эти же сигнальные пути необходимы для нормального функционирования здоровых клеток. Например, один из ферментов, связанных с RAS, известный как PI3K, также участвует в регуляции уровня сахара в крови через инсулин. Полная блокировка PI3K может привести к серьезным побочным эффектам, включая гипергликемию.
В недавнем исследовании, опубликованном 9 октября в журнале Science, команда ученых применила комбинацию химического скрининга и биологических тестов. Их главной целью было найти соединения, способные прерывать специфическое взаимодействие между RAS и PI3K, при этом не затрагивая нормальную клеточную активность.
Исследователи из Vividion Therapeutics идентифицировали ряд небольших молекул, которые прочно связываются с поверхностью PI3K вблизи того места, где обычно присоединяется RAS. Используя разработанный Институтом Крика метод анализа, ученые подтвердили, что эти соединения успешно блокируют взаимодействие RAS-PI3K. При этом они позволяют PI3K выполнять свои другие, жизненно важные функции, включая те, что связаны с передачей сигналов инсулина.
Затем команда из Института Крика и их коллеги из Vividion протестировали одно из этих соединений на мышах с раком легких, обусловленным мутацией RAS. Лечение остановило рост опухоли, при этом исследователи не обнаружили признаков повышения уровня сахара в крови.
Ученые также исследовали возможность комбинирования нового соединения с одним или двумя дополнительными препаратами, которые воздействуют на ферменты того же сигнального пути. В результате совместное применение этих терапий привело к более сильному и длительному подавлению роста опухоли, чем при использовании любого из препаратов по отдельности. Это указывает на потенциал комбинированной терапии.
Помимо этого, соединение было протестировано на мышах с опухолями, несущими мутации в другом гене, связанном с раком – HER2. Этот ген часто проявляет избыточную активность при раке молочной железы и также связан с PI3K. Рост опухоли был остановлен, что важно, даже без участия RAS. Этот факт указывает на то, что новое соединение потенциально может помочь в борьбе с более широким спектром онкологических заболеваний, не ограничиваясь только RAS-зависимыми опухолями.
Сейчас препарат вступил в первую фазу клинических испытаний на людях. Цель – проверить его безопасность и определить возможные побочные эффекты у пациентов как с мутациями RAS, так и с мутациями HER2. В ходе испытаний также будет оцениваться, насколько эффективна данная терапия в комбинации с другими препаратами, нацеленными на RAS.
Джулиан Даунворд, руководитель главной группы Лаборатории онкогенной биологии Института Крика, отмечает: «Учитывая, что ген RAS мутирует при многих видах рака, мы много лет искали способы остановить его взаимодействие с путями клеточного роста. Однако побочные эффекты сдерживали разработку новых методов лечения. Наше совместное исследование позволило преодолеть эту проблему, нацелившись именно на взаимодействие PI3K и RAS, при этом PI3K остается свободным для связывания со своими другими мишенями». Он добавляет: «Очень обнадеживает начало этих клинических испытаний, подчеркивающее силу понимания химии и фундаментальной биологии для создания чего-то, что потенциально может помочь людям с раком».
Мэтт Патричелли, доктор философии, главный научный сотрудник Vividion, подчеркивает: «Это открытие – прекрасный пример того, как новые подходы к исследованиям могут открыть совершенно новые пути для борьбы с раком. Разработав молекулы, которые останавливают связь между RAS и PI3K, позволяя при этом здоровым клеточным процессам продолжаться, мы нашли способ избирательно блокировать ключевой сигнал роста рака». Он заключил: «Невероятно приятно видеть, как эта наука теперь продвигается в клинике, где она может реально изменить жизнь пациентов».
