Ученые создали самые подробные на сегодняшний день карты того, как человеческая ДНК сворачивается, образует петли и перемещается внутри живых клеток. Это исследование, опубликованное в журнале Nature, открывает скрытый уровень генетического контроля и дает новое представление о том, как ДНК функционирует в организме.
В рамках проекта 4D Nucleome исследователи из Северо-Западного университета США совершили значительный прорыв в понимании того, как структура ДНК формирует биологию человека. Они составили беспрецедентно детализированные карты трехмерной организации генома и его изменений во времени. «Понимание того, как геном сворачивается и реорганизуется в трех измерениях, имеет решающее значение для понимания работы клеток, – пояснил соавтор исследования Фэн Юэ. – Эти карты дают нам уникальную возможность увидеть, как структура генома помогает регулировать активность генов в пространстве и времени». Новые данные позволяют по-новому взглянуть на взаимодействие, сворачивание и изменение положения генов в процессе роста, функционирования и деления клеток.
Внутри клеточного ядра ДНК представляет собой не прямую нить, а сложную структуру. Она изгибается, образуя петли и формируя отдельные отсеки – так называемые компартменты. Именно эта физическая укладка помогает контролировать, какие гены будут «включены» или «выключены», что напрямую влияет на развитие организма, специализацию клеток и риск возникновения различных заболеваний.
Чтобы зафиксировать эту сложную архитектуру, команда Юэ и его коллег со всего мира объединила несколько передовых геномных технологий. Применив их к эмбриональным стволовым клеткам и фибробластам человека, ученые получили единый и очень подробный набор данных, который описывает организацию генома с разных ракурсов. Анализ выявил несколько ключевых особенностей архитектуры генома. В частности, было обнаружено более 140 000 петель хроматина в каждом типе клеток, а также элементы, которые «закрепляют» эти петли и регулируют гены. Были созданы трехмерные модели целых геномов с высоким разрешением на уровне отдельных клеток. Эти результаты показывают, что структура генома может варьироваться от клетки к клетке, и эти различия тесно связаны с такими важнейшими процессами, как считывание генетической информации и копирование ДНК.
Кроме того, команда разработала вычислительные инструменты, способные предсказывать, как именно свернется геном, основываясь только на его ДНК-последовательности. Это позволяет оценить, как генетические варианты, в том числе связанные с болезнями, могут изменить трехмерную структуру генома без проведения сложных лабораторных экспериментов.
По словам Юэ, эта возможность может ускорить выявление мутаций, вызывающих заболевания, и раскрыть биологические механизмы наследственных расстройств, которые ранее было трудно обнаружить. «Большинство вариантов, связанных с заболеваниями человека, находятся в некодирующих областях генома. Поэтому крайне важно понять, как эти варианты влияют на экспрессию генов и способствуют развитию болезней», – отметил ученый. Новая пространственная карта как раз и создает основу для прогнозирования, на какие гены могут повлиять те или иные патогенные варианты.
Исследование подтверждает, что для понимания генетики недостаточно просто «прочитать» последовательность ДНК – ее физическая форма играет центральную роль. В будущем, как надеется Юэ, эти инструменты помогут выяснить, как ошибки в укладке генома способствуют развитию рака и нарушений развития. Это может привести к созданию новых стратегий диагностики и терапии. «Мы уже наблюдали изменения в 3D-структуре генома при различных видах рака, включая лейкемию и опухоли мозга. Наша следующая цель – изучить, как на эти структуры можно целенаправленно воздействовать с помощью лекарств, например, эпигенетических ингибиторов», – заключил Юэ.
