Исследователи Стэнфордского университета разработали новаторский, безопасный метод подготовки пациентов к трансплантации стволовых клеток. Он исключает использование радиации и токсичной химиотерапии, применяя антитело, которое прицельно воздействует на кроветворные стволовые клетки. Этот прорыв может сделать спасительное лечение доступным для тех, кто ранее считался слишком ослабленным для такой процедуры.
Новая антителотерапия, разработанная в Медицинской школе Стэнфордского университета, продемонстрировала способность подготавливать пациентов к трансплантации стволовых клеток без необходимости в токсичной химиотерапии или облучении. Эти выводы получены по результатам клинических испытаний фазы 1.
Исследование было сосредоточено на пациентах с анемией Фанкони – редким генетическим заболеванием, при котором традиционная трансплантация стволовых клеток сопряжена с чрезвычайно высокими рисками. Ученые полагают, что тот же подход может быть применен для людей с другими наследственными заболеваниями, требующими трансплантации.
«Мы смогли лечить этих по-настоящему хрупких пациентов с помощью нового, инновационного режима, который позволил снизить токсичность нашего протокола трансплантации стволовых клеток», – объясняет Агнешка Чехович, доктор медицины, профессор педиатрии и один из ведущих авторов исследования. «В частности, мы смогли полностью исключить использование радиации и генотоксичной химиотерапии, известной как бусульфан, получив при этом исключительные результаты».
Клинические испытания, результаты которых опубликованы в журнале Nature Medicine, успешно применили антитело в сочетании с другими препаратами для проведения трансплантации трем детям с анемией Фанкони. Все трое пациентов находятся под наблюдением более двух лет и чувствуют себя хорошо.
«Если пациенты с анемией Фанкони не получают трансплантацию вовремя, их организм в конечном итоге перестает вырабатывать кровь, что приводит к гибели от кровотечений или инфекций», – описывает Раджни Агарвал, доктор медицины, профессор педиатрической трансплантации стволовых клеток и соавтор исследования. «Я так воодушевлена этими испытаниями, поскольку это совершенно новый подход к помощи таким уязвимым пациентам».
Перед трансплантацией стволовых клеток, когда больная костная ткань заменяется здоровой от донора, врачам необходимо удалить собственные кроветворные стволовые клетки пациента. Обычно для этого применяется радиация или химиотерапия. В данном исследовании пациентам вводили антитела, нацеленные на белок CD117, который обнаруживается на поверхности кроветворных стволовых клеток. Антитело, известное как briquilimab, безопасно удаляло эти клетки без разрушительных побочных эффектов, характерных для традиционных методов кондиционирования.
Этот новый успех стал кульминацией десятилетий исследований в Медицинской школе Стэнфордского университета, направленных на повышение безопасности и доступности трансплантации стволовых клеток. Доктор Чехович начала изучать кроветворные стволовые клетки еще в 2004 году как студентка, работая с доктором Ирвингом Вайсманном, тогдашним директором Стэнфордского института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины. Их ранние исследования показали, что блокирование CD117 с помощью антител может устранять стволовые клетки у мышей без применения радиации или химиотерапии. В сотрудничестве с другими стэнфордскими учеными они впоследствии выявили версию, подходящую для клинического использования у человека, что и привело к проведению текущих испытаний.
Клинические испытания решили и еще одну серьезную проблему в трансплантации стволовых клеток – дефицит полностью совместимых доноров. В прошлом до 40% пациентов не могли получить трансплантацию из-за отсутствия подходящего донора. Чтобы сделать процедуру более гибкой, исследователи модифицировали донорский костный мозг перед пересадкой. Они обогатили его клетками CD34+ (кроветворными стволовыми клетками донора), одновременно удаляя иммунные клетки, называемые альфа/бета Т–клетками, которые могут вызывать опасное осложнение – реакцию «трансплантат против хозяина». Этот метод, разработанный доктором медицины Элис Бертайна, позволяет безопасно проводить трансплантации от частично совместимых доноров, включая родителей. «Мы значительно расширяем круг доноров для трансплантации стволовых клеток, чтобы каждый пациент, нуждающийся в ней, мог ее получить», – подчеркивает доктор Агарвал.
Первым пациентом, получившим это лечение, стал Райдер Бейкер, одиннадцатилетний мальчик из Сегуина, штат Техас. Он перенес трансплантацию в детской больнице Lucile Packard Стэнфордского университета в начале 2022 года. Сегодня Райдер чувствует себя прекрасно. «Он был так утомлен, у него не было выносливости. Теперь все совершенно иначе», – делится его мать, Андреа Рейли. Она добавляет, что анемия Фанкони у ее сына «больше не замедляет его, как раньше». Полный энергии, Райдер недавно закончил пятый класс, занимается спортом и даже получил награду «Восходящая звезда» от своей школьной футбольной команды.
Исследователи надеются, что Райдер станет первым из многих детей, кто получит пользу от нового метода. «Трансплантация костного мозга или стволовых клеток чаще всего используется при раке крови, когда костный мозг заполнен злокачественными клетками, и у пациентов нет других вариантов лечения», – отмечает доктор Чехович. «Но по мере того, как мы делаем эти трансплантации лучше и безопаснее, мы можем распространить их на большее число пациентов, включая тех, кто страдает множеством различных заболеваний».
Анемия Фанкони нарушает способность организма восстанавливать повреждения ДНК, что препятствует выработке жизненно важных клеток крови – эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Дети с этим заболеванием часто страдают от усталости, замедленного роста, частых инфекций, а также чрезмерных синяков или кровотечений. К 12 годам примерно у 80% развивается прогрессирующая недостаточность костного мозга, которая без лечения может привести к летальному исходу. Парадокс заключается в том, что, хотя трансплантация стволовых клеток может предотвратить эту недостаточность, обычная подготовительная химиотерапия или облучение способны вызвать серьезные осложнения или даже рак. «В настоящее время почти у всех таких пациентов развиваются вторичные онкологические заболевания к сорока годам», – комментирует доктор Чехович. Команда надеется, что их новый подход на основе антител значительно снизит этот риск.
Все трое участников испытаний были моложе десяти лет и имели различные генетические варианты анемии Фанкони. Каждый получил одну внутривенную дозу антитела за 12 дней до трансплантации, после чего следовал стандартный курс иммуносупрессивных препаратов, но без бусульфана или облучения. Донорские стволовые клетки были получены от родителя и тщательно обработаны для удаления вредных иммунных клеток. В течение двух недель новые стволовые клетки прижились в костном мозге пациентов. Ни у кого не наблюдалось отторжения трансплантата, и к одному месяцу после трансплантации донорские клетки почти полностью заместили собственные. Изначально исследовательская группа ставила цель достичь всего 1% присутствия донорских клеток. Два года спустя все трое детей достигли почти 100% донорского химеризма. «Мы были удивлены тем, насколько хорошо это сработало», – признается доктор Чехович. «Мы были оптимистичны, что достигнем этого, но никогда не знаешь наверняка, когда пробуешь новый режим».
Даже при безопасном протоколе, трансплантация остается сложной процедурой. Райдер провел более месяца в больнице и перенес временную усталость, тошноту и выпадение волос. «Было душераздирающе видеть, как он проходит через такое – я бы предпочла пройти это сама, чем мой ребенок», – говорит Рейли. «Я чувствовала его боль, и теперь ему не придется». После выздоровления Райдер вырос, набрал вес и больше не страдает от постоянных болезней. «Раньше любой его недуг был огромным ударом, и теперь мне об этом можно не беспокоиться», – добавляет Рейли. Она также говорит сыну, что его опыт, как одного из первых пациентов, поможет другим. «Думаю, он тоже очень гордится этим», – заключает Рейли.
После более чем тридцати лет использования традиционных методов доктор Агарвал выражает восторг от возможности предложить семьям этот новый, менее токсичный вариант. «Когда я консультирую семьи, их глаза начинают сиять при мысли: «Хорошо, мы можем избежать токсичности радиации и химической терапии»», – рассказывает она. Команда Стэнфордского университета сейчас проводит клинические испытания фазы 2 с участием большего числа детей с анемией Фанкони. Планируется также изучить, может ли антителотерапия помочь пациентам с другими редкими нарушениями костного мозга, такими как анемия Даймонда-Блэкфана. Хотя большинству онкологических пациентов все равно потребуется некоторая химиотерапия или облучение для уничтожения раковых клеток, исследователи также изучают, может ли антитело принести пользу пожилым онкологическим пациентам, которые не переносят традиционные методы кондиционирования. «Эта группа населения часто находится в неблагоприятном положении», – говорит доктор Агарвал. «Это может дать нам возможность лечить их с меньшей интенсивностью, чтобы они могли получить трансплантацию». Команда также разрабатывает новое поколение антитело–основанных методов лечения для дальнейшего совершенствования и улучшения результатов при анемии Фанкони и аналогичных заболеваниях.
Помимо докторов Чехович, Агарвал и Бертайна, в исследовании приняли участие соавтор Мэтью Портеус, доктор медицины, а также ученые из Калифорнийского университета в Сан–Франциско, Медицинской школы Kaiser Permanente Bernard J. Tyson, Детской научно–исследовательской больницы Сент–Джуд, Мемориального онкологического центра Слоан–Кеттеринг и компании Jasper Therapeutics Inc. Финансирование исследования поступило от анонимных доноров, Калифорнийского института регенеративной медицины и Фонда рака Фанкони. Компания Jasper Therapeutics предоставила антитело briquilimab, а Программа клинических испытаний Стэнфордского университета поддержала реализацию исследования.
