Исследователи из Массачусетского технологического института определили генетическую мутацию, которая мешает мозгу обновлять представления о мире при получении новой информации. Эта особенность считается одной из ключевых причин когнитивных трудностей и постепенной потери связи с реальностью у пациентов с шизофренией. Работа, результаты которой опубликованы в журнале «Nature Neuroscience», описывает сбой в работе нейронной цепи, ответственной за адаптивное принятие решений.
Ученые сосредоточили внимание на мутации гена grin2a, который ранее был выделен в ходе масштабных полногеномных исследований. Этот ген участвует в формировании NMDA-рецептора, активируемого нейромедиатором глутаматом. В ходе экспериментов на мышах было установлено, что дефект в этом участке ДНК нарушает связь между медиодорсальным таламусом и префронтальной корой. Именно этот тракт позволяет мозгу сопоставлять накопленный опыт с актуальными внешними сигналами.
В норме мозг формирует предварительное убеждение о реальности, которое корректируется при поступлении новых данных. При шизофрении субъект слишком сильно полагается на старые установки, игнорируя изменения среды, из-за чего его восприятие отделяется от действительности. В лабораторных условиях это подтвердилось тестом, в котором грызунам предлагалось выбирать между двумя рычагами для получения вознаграждения. Когда условия задачи менялись, здоровые особи быстро адаптировались к новой стратегии, тогда как мыши с мутацией grin2a продолжали использовать неэффективные методы и дольше колебались перед принятием решения.
Генетический фактор играет определяющую роль в развитии заболевания. Если в общей популяции риск составляет около 1 процента, то при наличии диагноза у одного из родителей он возрастает до 10 процентов, а у однояйцевых близнецов достигает 50 процентов. Большинство выявленных ранее генетических вариантов располагались в некодирующих участках ДНК, что затрудняло их функциональный анализ. Использование метода секвенирования экзома позволило авторам работы сфокусироваться на белок-кодирующих областях и выделить 10 генов, мутации в которых значительно повышают вероятность развития патологии.
Исследователям удалось временно устранить поведенческие аномалии у подопытных животных с помощью технологии оптогенетики. Искусственная стимуляция нейронов в медиодорсальном таламусе позволила мышам быстрее переключаться на более выгодные варианты действий. Хотя мутация grin2a встречается лишь у части пациентов, авторы полагают, что выявленный сбой в работе таламокортикальной цепи – универсальный механизм когнитивных нарушений. В перспективе изучение этого участка мозга может способствовать разработке новых методов медикаментозной терапии.
