Группа исследователей обнаружила более 200 метаболических ферментов, локализованных непосредственно на ДНК человека. Ранее считалось, что эти белки функционируют преимущественно в митохондриях и цитоплазме, обеспечивая клетки энергией. Однако результаты исследования, опубликованного в журнале Nature Communications, указывают на существование автономной метаболической сети внутри клеточного ядра.
Ученые проанализировали 44 линии раковых клеток и 10 типов здоровых тканей. Выяснилось, что распределение ферментов на хроматине – сложной структуре из ДНК и белков – уникально для каждого типа клеток. Авторы работы называют это явление «ядерным метаболическим отпечатком». Подобные сигнатуры позволяют идентифицировать конкретные виды опухолей и оценивать их биологическое состояние.
Результаты показали, что около 7% всех белков, связанных с хроматином, относятся к метаболическим ферментам. Это открытие меняет традиционное представление о биологии клетки, где процессы обмена веществ и регуляция генома рассматривались как изолированные системы. Теперь ученые полагают, что эти системы находятся в постоянном взаимодействии, которое раковые клетки могут использовать для выживания и адаптации к внешним условиям.
Особое внимание в работе уделено различиям между типами онкологических заболеваний. Например, ферменты, участвующие в окислительном фосфорилировании – ключевом процессе выработки энергии, – регулярно обнаруживались в ядрах клеток рака молочной железы, но практически отсутствовали в образцах рака легкого. Тот факт, что состав ядерного метаболизма варьируется в зависимости от ткани и патологии, подтвердился и при изучении биоматериала, полученного от пациентов.
Эксперименты показали, что присутствие ферментов в ядре напрямую связано с восстановлением поврежденной ДНК. В частности, при возникновении генетических поломок ферменты концентрируются в проблемных зонах хроматина, способствуя репарации генома. Одним из примеров стал белок IMPDH2: находясь в ядре, он поддерживает стабильность генома, тогда как в цитоплазме выполняет совершенно иные функции.
Понимание механизмов работы этой внутриядерной сети может объяснить, почему опухоли с одинаковыми мутациями по-разному реагируют на химиотерапию или облучение. Присутствие определенных ферментов в ядре может защищать раковые клетки от воздействия препаратов, вызывающих генотоксический стресс. В перспективе картирование ядерного метаболизма позволит не только точнее диагностировать заболевание, но и находить новые уязвимости для таргетной терапии.
Одним из нерешенных вопросов остается способ проникновения крупных белковых соединений в ядро. Ядерные поры имеют ограниченную пропускную способность, однако многие обнаруженные ферменты значительно превышают допустимые размеры. Это предполагает наличие неизвестного механизма транспортировки, изучение которого может открыть дополнительные возможности для контроля метаболической активности в пораженных клетках.
