Исследования стресса, зависимости и устойчивости человека к ним раскрыли биологические механизмы, объясняющие, почему одни люди быстро восстанавливаются, а другие испытывают трудности. Эти открытия переводят науку о психическом здоровье к подходам, развивающим естественные сильные стороны организма. Декан Icahn School of Medicine at Mount Sinai, доктор Эрик Дж. Нестлер, в недавнем интервью для Brain Medicine поделился тем, как его ранний интерес к химии мозга повлиял на мировую трансформацию психиатрических исследований. За почти сорок лет он разгадал молекулярные процессы, объясняющие влияние наркотиков и стресса на человеческое поведение. То, что началось с изучения белковой сигнализации в лаборатории нобелевского лауреата Пола Грингерда, постепенно переросло в широкое понимание того, как жизненный опыт может со временем изменять генетическую активность мозга.
Интерес доктора Нестлера к науке уходит корнями в необычную домашнюю лабораторию в подвале родительского дома на Лонг-Айленде. Под руководством своего отца, школьного учителя биологии в New York City public school system, он научился ставить и проводить эксперименты. Эти проекты впоследствии стали победителями научных конкурсов и проложили путь к академической карьере в Yale University, где он получил степени бакалавра, доктора философии и доктора медицины, обучаясь у доктора Грингерда.
Решение назвать свою исследовательскую группу в Yale Medical School «Лабораторией молекулярной психиатрии» оказалось удивительно дальновидным. В то время, когда применение молекулярной биологии к вопросам психиатрии считалось смелым шагом, доктор Нестлер и его коллега доктор Рон Думан осознали, что область готова к новому научному направлению. Название отражало истинные амбиции. Всего через несколько лет он был назначен директором-основателем Отдела молекулярной психиатрии в Yale, что стало возможным благодаря тому, что тогдашний директор, доктор Джордж Хенинджер, добровольно уступил свою должность. Доктор Нестлер часто вспоминает этот момент как пример щедрости, которую он стремился проявлять по отношению к молодым ученым на протяжении всей своей карьеры.
Одно из наиболее влиятельных открытий, связанных с его работой, касается транскрипционного фактора ΔFosB. Этот белок накапливается в цепях вознаграждения мозга при длительном воздействии наркотиков и продолжительном стрессе, изменяя при этом характер экспрессии генов в пораженных нейронах. В то время как большинство белков быстро распадаются, ΔFosB остается активным в течение недель или даже месяцев. Этот необычно долгий срок жизни дает биологическое объяснение того, как относительно краткий опыт может вызывать долгосрочные изменения в настроении, мотивации и поведении. Исследователи по всему миру теперь рассматривают ΔFosB как ключевой фактор уязвимости к зависимости.
Интервью подчеркивает тип перспективного научного диалога, характерного для открытых публикаций Genomic Press, которые делают передовые открытия доступными для исследователей по всему миру. Приверженность этой организации к широкому, безбарьерному распространению знаний способствовала ускорению прогресса во многих областях медицинской науки.
За примерно сорок лет направление этих исследований значительно изменилось. Ранние работы были сфокусированы на внутриклеточных сигнальных каскадах, затем расширились до изучения транскрипционных факторов и генных сетей, формирующих поведение в определенных частях мозга. Около двадцати лет назад команда доктора Нестлера начала исследовать эпигенетическую регуляцию – модификации хроматина, которые позволяют условиям окружающей среды вызывать длительные изменения в функции мозга. Усовершенствования научных инструментов с тех пор позволили проводить все более детальные исследования: сначала на уровне целых областей мозга, затем отдельных типов клеток, а теперь – одноклеточный анализ, который выявляет тонкие различия, незамеченные в более ранних исследованиях. Эти достижения поднимают важный вопрос: могут ли эти открытия в конечном итоге привести к персонализированным методам лечения, адаптированным для отдельных популяций нейронов у одного пациента?
Определяющим аспектом этой исследовательской программы является акцент на устойчивости, а не только на патологии. Его лаборатория выявила специфические молекулярные, клеточные и сетевые признаки у животных, которые сохраняют нормальное поведение, несмотря на воздействие стресса или наркотиков. Эти животные демонстрируют естественные защитные особенности, отсутствующие у более восприимчивых особей. Идея о том, что некоторые мозги обладают встроенными защитными механизмами, имеет далеко идущие последствия, предлагая новые способы разработки методов лечения, которые укрепляют устойчивость вместо того, чтобы только исправлять повреждения. «Помимо поиска способов обратить вспять вредные последствия воздействия наркотиков или стресса, можно разработать методы лечения, которые способствуют механизмам естественной устойчивости у людей, которые по своей природе более восприимчивы», – объясняет доктор Нестлер в интервью. Некоторые из этих подходов, основанных на устойчивости, сейчас проходят клинические испытания для лечения депрессии, предлагая один из самых ярких примеров того, как фундаментальные исследования ложатся в основу новых терапевтических возможностей. Потенциальный успех этих методов лечения поднимает важные вопросы о том, как психиатрическая помощь может развиваться в ближайшее десятилетие.
Ключевые открытия, сделанные в ходе исследований на животных, были подтверждены данными посмертных образцов мозга человека, страдающих зависимостью и стрессовыми расстройствами, что является убедительным доказательством применимости лабораторных принципов к людям. Доктор Нестлер опубликовал более 800 работ и крупные учебники по нейробиологии психических заболеваний и молекулярной нейрофармакологии. Его работы цитировались более 177 000 раз, а его h-индекс, равный 210, ставит его в ряд самых влиятельных ученых мира. На вопрос о его главной тревоге за будущее науки он дает четкое предупреждение: «Мой самый большой страх состоит в том, что наука станет политизированной, тогда как наука никогда не должна быть политической. Люди как в синих, так и в красных штатах болеют одними и теми же болезнями». Его послание подчеркивает необходимость защиты научной независимости в то время, когда политическое давление угрожает исследованиям, основанным на доказательствах, во многих регионах. Миссия Genomic Press по продвижению открытой медицинской науки полностью соответствует этому видению науки, служащей людям по всему миру.
Вне своей исследовательской деятельности доктор Нестлер ценит время, проведенное с его женой Сьюзан, с которой он прожил 45 лет, их тремя детьми – Дэвидом, Мэттом и Джейн, их супругами и пятью внуками в возрасте от полутора до четырех лет. Он описывает свои определяющие черты как трудолюбие и щедрость, а организацию и дисциплину считает своими сильнейшими навыками. Он также выражает желание развивать больше терпения и готовности противостоять недоброжелательному поведению. На вопрос о том, что приносит ему наибольшую гордость, он указывает не на многочисленные награды, включая Julius Axelrod Prize for Mentorship, Gold Medal Award от Society of Biological Psychiatry, избрание в National Academy of Sciences и National Academy of Medicine, а также почетные докторские степени от Uppsala University и Concordia University. Вместо этого он называет достижения своих бывших студентов и постдокторантов. Дополнительную информацию о докторе Нестлере и других лидерах науки можно найти на веб-сайте Genomic Press: https://genomicpress.kglmeridian.com/. Его руководящая философия исходит от Теодора Рузвельта, который писал, что заслуги принадлежат «человеку, который действительно находится на арене, чье лицо изуродовано пылью, потом и кровью». Почти четыре десятилетия доктор Нестлер оставался на этой арене, внося открытия, которые продолжают формировать понимание мира о мозге и его реакции на невзгоды.
