Ученые из Института Руджера Бошковича (RBI) в Загребе, Хорватия, сделали поразительное открытие, касающееся белка CENP-E. Долгие годы считалось, что этот белок работает как мотор, втягивающий «заблудившиеся» хромосомы на место во время подготовки клетки к делению. Новые данные полностью переворачивают это представление, показывая, что CENP-E стабилизирует самые первые связи между хромосомами и внутренними «рельсами» клетки, помогая им правильно выстроиться до того, как клетка разделится.
В сопутствующем исследовании, проведенном той же командой, было показано, что центромеры – небольшие структуры на хромосомах, которые ранее считались независимыми – играют направляющую роль, указывая CENP-E, как правильно помогать процессу деления. Эти результаты опровергают двадцатилетнюю доктрину и имеют огромные последствия, поскольку ошибки в присоединении хромосом связаны со многими видами рака и генетическими заболеваниями.
Каждое мгновение в бесчисленных клетках человеческого тела происходит деление с необычайной точностью. Одна клетка дублирует три миллиарда букв ДНК и умудряется распределить идеальные копии в обе дочерние клетки. Когда этот деликатный процесс нарушается, последствия могут быть серьезными. Даже одна хромосома не на своем месте может нарушить развитие, способствовать бесплодию или вызвать рак. Клеточное деление не оставляет места для ошибок.
Много лет исследователи полагали, что они понимают одного из центральных игроков – CENP-E. Его часто описывали как моторный белок, который тащил отстающие хромосомы к центру делящейся клетки. Идея была проста, широко преподавалась и, как оказалось, была неверна.
Два исследования из RBI, опубликованные в журнале Nature Communications под руководством доктора Круно Вукушича и профессора Ивы Толич, опровергают прежнюю модель и предлагают новое объяснение. Доктор Вукушич, ранее работавший постдоком в высокоселективной команде ERC Synergy, теперь готовится возглавить свою собственную группу в RBI. Профессор Толич, признанный мировой эксперт в области клеточной биофизики и руководитель Лаборатории клеточной биофизики в RBI, является обладателем двух грантов ERC и членом EMBO и Academia Europaea. Их работа демонстрирует, что CENP-E – это не «мышца», перемещающая хромосомы на место, а ключевой регулятор, который активируется в нужный момент, чтобы все остальное встало на свои места.
«CENP-E – это не двигатель, тянущий хромосомы к центру, – объясняет Вукушич. – Это фактор, который обеспечивает их правильное первичное присоединение. Без этой первоначальной стабилизации система застревает». Чтобы наглядно представить этот процесс, можно вообразить большой город в час пик. Миллионы транспортных средств заполняют бесчисленные перекрестки, и одна ошибка может остановить весь поток. Внутри клетки хромосомы действуют как поезда, перевозящие груз ДНК, а микротрубочки образуют рельсы, по которым они движутся. Для успешного деления каждая хромосома должна подключиться к правильному набору путей и занять положение в центре.
Долгое время CENP-E представлялся как локомотив, подтягивающий отстающие хромосомы на место. Загребская команда обнаружила более точную функцию. Вместо двигателя CENP-E ведет себя как сцепное устройство, которое надежно закрепляет связь между хромосомой и микротрубочкой. Если это сцепление слабое или отсутствует, «поезда» застрянут на окраинах станции и не смогут продвинуться.
Почему некоторые хромосомы задерживаются на периферии клетки? Ответ кроется в ауроровых киназах – группе белков, которые работают как строгие светофоры. Они подают сильные «красные» сигналы, препятствующие неправильным ранним присоединениям хромосом. Эта система защищает от ошибок вблизи полюсов клетки, но может также слишком агрессивно удерживать хромосомы. CENP-E помогает восстановить баланс, регулируя эти сигналы, чтобы первые правильные соединения могли сформироваться. Как только появляется это первоначальное стабильное присоединение, выравнивание происходит естественным образом благодаря геометрии веретена и поведению микротрубочек.
«Речь идет не о грубой силе, — поясняет Толич. — А о создании условий для бесперебойной работы системы. Ключевая роль CENP-E – это стабилизация начала процесса, и как только это происходит, остальная часть митоза протекает правильно». В течение почти двадцати лет учебники описывали CENP-E как мотор, который тянет хромосомы к метафазной пластинке. Новое исследование противоречит этому взгляду. «Конгрессия, то есть выравнивание хромосом, неразрывно связана с биоориентацией, – говорит Толич. – Мы показываем, что CENP-E не вносит значительного вклада в само движение. Его решающая роль – стабилизация концевых присоединений в начале пути. Именно это позволяет системе работать правильно».
Этот сдвиг заменяет объяснение, основанное на силе, моделью, ориентированной на регуляцию и время. Последствия этого открытия выходят далеко за рамки академического обучения. Для человека, не знакомого с клеточной биологией, различие может показаться незначительным. Однако в биологии даже небольшие сдвиги часто открывают важные истины. Ошибки в сегрегации хромосом – характерная черта рака. Опухолевые клетки часто демонстрируют удвоенные или отсутствующие сегменты хромосом, и эти аномалии часто восходят к ошибкам в процессе присоединения.
Демонстрируя, что CENP-E регулирует самые ранние присоединения, и связывая эту регуляцию с активностью ауроровых киназ, загребская команда объединила два процесса, которые ранее считались действующими отдельно. Эта связь выявляет потенциально слабое место в делящихся клетках и может указать путь к разработке методов лечения, корректирующих или замедляющих опасные деления. «Это не просто переписывание модели, – подчеркивает Вукушич. – Это выявление механизма, который напрямую связан с болезнью. Это открывает двери для диагностики и для размышлений о новых методах терапии».
Исследование стало возможным благодаря значительному конкурсному финансированию, включая грант Synergy Европейского исследовательского совета, Хорватский научный фонд, швейцарско-хорватские двусторонние проекты и программы развития ЕС. Работа также зависела от передовых вычислительных ресурсов центра SRCE Университета Загреба. «Современная биология – это не только микроскопы и пробирки, – отмечает Толич. – Это также вычисления и сотрудничество между дисциплинами и границами».
По сути, это открытие проливает свет на то, как клетки поддерживают порядок среди постоянного движения. Ежедневно в человеческом теле происходят триллионы делений клеток, и каждое событие должно бороться с естественной тенденцией к беспорядку. Новое понимание, полученное в Загребе, помогает раскрыть одну из скрытых стратегий, лежащих в основе этой стабильности. Переосмыслив роль CENP-E и связав ее с другими клеточными регуляторами, команда внесла ясность в процесс, который протекает под огромным давлением. «Раскрывая, как эти микроскопические регуляторы сотрудничают, – заключает Толич, – мы не только углубляем наше понимание биологии, но и приближаемся к исправлению сбоев, лежащих в основе болезней».
