Кетоны – повсеместные компоненты органических молекул, что вызывает большой интерес у химиков к разработке новых реакций, использующих их для образования химических связей. Однако одна из таких реакций – одноэлектронное восстановление кетонов, необходимое для генерации кетильных радикалов – долгое время оставалась крайне сложной. Эти радикалы являются ценными промежуточными продуктами в синтезе природных соединений и фармацевтических исследованиях. Существующие методы, как правило, эффективны для арильных кетонов, но не для более простых алкильных, которые хотя и распространены гораздо шире, естественным образом труднее поддаются восстановлению. Преодолевая этот вызов, команда органических и вычислительных химиков из WPI-ICReDD при Университете Хоккайдо разработала каталитическую стратегию, которая наконец позволила получать алкилкетильные радикалы. Результаты исследования опубликованы в открытом доступе в журнале Journal of the American Chemical Society.
Ранее ученые WPI-ICReDD показали, что палладиевый катализатор в сочетании с фосфиновыми лигандами может запускать светоактивированные превращения арильных кетонов. Однако эта система оказалась неэффективной для алкильных кетонов. Данные указывали на то, что алкилкетильные радикалы хоть и образовывались на короткое время, но немедленно возвращали электрон центру палладия. Это явление, известное как обратный перенос электрона (back electron transfer, или BET), препятствовало развитию полезной реакции, в результате чего исходное вещество оставалось неизменным.
Подобно традиционному палладий-опосредованному катализу, поведение фотовозбужденных палладиевых катализаторов сильно зависит от фосфинового лиганда, присоединенного к металлу. Исследователи предположили, что правильный выбор лиганда может разблокировать реакционную способность с алкильными кетонами. Однако возникла проблема масштаба: существуют тысячи фосфиновых лигандов, и их экспериментальный скрининг для новой реакции был бы долгим, трудоемким и привел бы к излишним химическим отходам.
Для преодоления этих ограничений ученые обратились к вычислительной химии, чтобы сузить круг потенциальных лигандов. Они использовали подход Virtual Ligand-Assisted Screening (VLAS), разработанный доцентом Ватару Мацуокой и профессором Сатоши Маэдой из WPI-ICReDD. Применение VLAS к 38 фосфиновым лигандам позволило создать тепловую карту, которая предсказывала эффективность каждого лиганда в стимуляции желаемой реакционной способности на основе анализа электронных и стерических свойств.
Опираясь на эти предсказания, команда отобрала три лиганда для лабораторных испытаний. В итоге наиболее эффективным вариантом был признан лиганд L4 – трис(4-метоксифенил)фосфин (P(p-OMe-C6H4)3). Этот лиганд успешно подавил обратный перенос электрона, позволив алкильным кетонам генерировать кетильные радикалы и участвовать в высокоэффективных превращениях.
Разработанный метод предоставляет химикам доступный способ работы с алкилкетильными радикалами. Это исследование также демонстрирует, как подход VLAS может быстро направлять разработку и оптимизацию новых химических реакций, открывая новые возможности в органическом синтезе.
