Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе в сотрудничестве с учеными Северо-Западного университета разработали неинвазивную стратегию лечения одной из самых агрессивных и смертоносных форм рака мозга — глиобластомы. Метод основан на тщательно разработанных наноструктурах, доставляющих мощные противораковые соединения в мозг с помощью обычных назальных капель. В ходе исследований на мышах такой подход успешно лечил глиобластому, стимулируя иммунную систему мозга, и при этом позволял избежать инвазивности, присущей другим разрабатываемым методам.
Открытие опубликовано в журнале PNAS. Глиобластома, развивающаяся из астроцитов – типа клеток мозга, является наиболее распространенной злокачественной опухолью мозга. Она быстро прогрессирует и почти всегда оказывается смертельной. Одна из главных трудностей в её лечении состоит в доставке эффективных лекарств непосредственно в мозг.
Доктор Александр Штег, профессор и заместитель заведующего кафедрой нейрохирургии Медицинской школы Вашингтонского университета, соавтор исследования, подчеркнул, что целью было изменить существующую ситуацию и разработать неинвазивное лечение, активирующее иммунный ответ против глиобластомы. Ученые продемонстрировали, что точно спроектированные наноструктуры, так называемые сферические нуклеиновые кислоты, могут безопасно и эффективно активировать мощные иммунные пути в мозге. По его словам, это переосмысливает возможности иммунотерапии рака для труднодоступных опухолей.
Глиобластому часто называют «холодной опухолью», поскольку она не вызывает сильного иммунного ответа. В отличие от «горячих опухолей», которые лучше реагируют на иммунотерапию, глиобластома часто ускользает от обнаружения иммунной системой. Ученые ищут способы стимулировать путь STING (сокращение от «стимулятор интерфероновых генов»), который активируется, когда клетки обнаруживают чужеродную ДНК, запуская защитные механизмы.
Предыдущие исследования показали, что лекарства, активирующие путь STING, могут подготовить иммунную систему к атаке на глиобластому. Однако эти препараты быстро разрушаются и для эффективности требуют прямой инъекции в опухоль. Необходимость многократных доз делает процедуру крайне инвазивной.
Доктор Аканкша Махаджан, научный сотрудник лаборатории доктора Штега и первый автор исследования, отметила, что цель состояла в минимизации тяжелых процедур для уже больных пациентов. Она предложила использовать платформы на основе сферических нуклеиновых кислот (SNA) для неинвазивной доставки этих лекарств.
Для решения этой проблемы группа доктора Штега сотрудничала с доктором Чадом А. Миркиным, директором Международного института нанотехнологий Северо-Западного университета, который разработал сферические нуклеиновые кислоты. Эти наночастицы, плотно покрытые ДНК или РНК, оказались более эффективными, чем традиционные системы доставки.
Совместно команды разработали специализированную версию сферических нуклеиновых кислот с золотыми наночастицами в ядре и короткими фрагментами ДНК, которые активируют путь STING в целевых иммунных клетках. Для доставки этих соединений в мозг исследователи использовали носовые проходы.
Хотя интраназальная доставка ранее изучалась для лечения, направленного на мозг, ни одна наноразмерная терапия не демонстрировала способности активировать иммунные ответы против опухолей мозга этим путем.
Доктор Махаджан подчеркнула: «Впервые было показано, что мы можем усилить активацию иммунных клеток в опухолях глиобластомы, доставляя наноразмерные терапевтические средства из носа в мозг».
Чтобы отследить доставку, исследователи добавили к сферическим нуклеиновым кислотам молекулярную метку, светящуюся в ближнем инфракрасном диапазоне. После введения нанокапель мышам с глиобластомой, частицы перемещались по пути главного нерва, соединяющего область лица с мозгом. Там иммунный ответ, вызванный наномедициной, концентрировался в специфических иммунных клетках внутри опухоли. Некоторая активность была также обнаружена в близлежащих лимфатических узлах. Важно, что терапия не распространялась широко по всему телу, что снижает вероятность нежелательных побочных эффектов.
Дальнейшее обследование показало, что иммунные клетки в опухоли и вокруг нее активировали путь STING, что позволило им усилить атаку на рак.
Когда нанотерапию сочетали с лекарствами, помогающими активировать Т-лимфоциты – еще один ключевой тип иммунных клеток, – двухдозное лечение полностью устранило опухоли у мышей и вызвало долгосрочный иммунитет, предотвращающий возвращение рака. Эти результаты были значительно лучше тех, что достигаются с помощью существующих методов терапии, нацеленных на STING.
Доктор Штег отметил, что стимуляция одного только пути STING вряд ли приведет к полному излечению глиобластомы, поскольку опухоль использует множество тактик для ослабления или подавления иммунного ответа. Его группа исследует способы включения дополнительных иммуноактивирующих функций в наноструктуры, что позволит воздействовать на несколько терапевтических мишеней с помощью единого лечения. Он подчеркнул, что этот подход дает надежду на более безопасные и эффективные методы лечения глиобластомы и, возможно, других устойчивых к иммунотерапии видов рака, а также является критически важным шагом к клиническому применению.
Исследование получило поддержку от Национального института рака (NIH), Национальных институтов здравоохранения США, Фонда исследований меланомы, благотворительных организаций и компаний Cellularity, Alnylam и AbbVie. Доктор Александр Штег является акционером компании Exicure Inc., а доктор Миркин – акционером Flashpoint, которые разрабатывают терапевтические платформы на основе сферических нуклеиновых кислот. Оба ученых являются соавторами патента, описывающего наноконъюгаты на основе SNA для преодоления гематоэнцефалического барьера.
