Уникальное наблюдение за активностью глубоких областей мозга у человека с ожирением и неконтролируемым приемом пищи позволило лучше понять, как препарат тирзепатид, известный под торговыми марками Mounjaro и Zepbound, взаимодействует с нервной системой. Записи нейронной активности показали, что это лекарство снижало активность в так называемом «центре вознаграждения» мозга – области, связанной с навязчивыми мыслями о еде и непреодолимой тягой к ней. Однако этот эффект оказался временным.
Исследователи подчеркивают, что тирзепатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), изначально разработанным для лечения диабета 2 типа. Предварительные данные указывают на его потенциальную эффективность при состояниях, связанных с нарушением контроля импульсов, включая компульсивное переедание. Однако недавний доклад из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете предупреждает: существующие ингибиторы GLP-1 и GIP, возможно, не полностью оптимизированы для борьбы с такими поведенческими проявлениями и требуют дальнейших исследований. Результаты кейс-стади опубликованы в журнале Nature Medicine.
«Это исследование дает глубокое понимание того, как эти препараты могут действовать в мозге, и будет направлять нас по мере изучения новых показаний», – отмечает старший автор исследования Кейси Х. Халперн, доктор медицинских наук, профессор нейрохирургии и руководитель Отделения стереотаксической и функциональной нейрохирургии. «Пока мы не поймем лучше их действие на мозг, слишком рано называть ингибиторы GLP-1 и GIP чудодейственными препаратами для других состояний, помимо диабета 2 типа и ожирения».
Проблема неконтролируемого приема пищи широко распространена, затрагивая многих людей с ожирением, а также тех, кто страдает различными расстройствами пищевого поведения. Компульсивное переедание считается наиболее распространенным расстройством пищевого поведения в США, от которого страдает более 3 миллионов человек. Люди с этим расстройством часто чувствуют неспособность остановиться и продолжают есть даже после насыщения.
Ключевые области мозга, участвующие в регуляции пищевого поведения, включают гипоталамус и прилежащее ядро (NAc), которое выступает в роли основного «центра вознаграждения». Прилежащее ядро регулирует мотивацию, поведение, направленное на получение удовольствия, и контроль импульсов. Исследования показали, что у людей с ожирением и компульсивным перееданием сигнальная активность в прилежащем ядре и связанных с ним цепях нарушается.
Даже без диагностированного компульсивного переедания, до 60 процентов людей с ожирением испытывают постоянный «пищевой шум» – непрерывный поток мыслей о еде, который может приводить к дистрессу и дезадаптивным моделям поведения, таким как переедание или потеря контроля над приемом пищи. «Пищевой шум» также распространен при нервной булимии и нервной анорексии. Исследования связывают компульсивное переедание с повышенным риском суицида среди людей с ожирением и расстройствами пищевого поведения, что, вероятно, обусловлено импульсивными чертами и эмоциональной дисрегуляцией.
«Разработка новых методов лечения для таких пациентов имеет первостепенное значение», – подчеркивает Халперн. «Хотя многие люди, принимающие ингибиторы GLP-1 и GIP, сообщают об уменьшении «пищевого шума», эти препараты не одобрены FDA для лечения навязчивых мыслей о еде и связанной с ними импульсивности. Более того, их влияние на активность человеческого мозга только начинает изучаться».
В центре уникального исследования – 60-летняя женщина, обозначенная как «Участник 3», страдавшая тяжелым, устойчивым к лечению ожирением и постоянным «пищевым шумом». Она описывала непрерывные, навязчивые мысли о еде, которые часто заставляли ее заказывать еду на вынос или перекусывать в течение дня, даже когда она пыталась остановиться. Женщина часто ела до неприятного ощущения переполнения и особенно тяготела к сладкой и соленой пище, такой как упакованные кексы, сэндвичи с ростбифом из фаст-фуда и картофель фри. У нее также был диабет 2 типа, и ранее ей был назначен дулаглутид, ингибитор GLP-1, но он не привел к снижению веса или уменьшению ее одержимости едой.
После многочисленных попыток лечения, включая бариатрическую хирургию, медикаменты, поведенческую терапию и другие вмешательства при расстройствах пищевого поведения, она присоединилась к клиническому исследованию доктора Халперна. Исследование предусматривало операцию на мозге по имплантации электродов, предназначенных для обнаружения и прерывания тяги к еде до того, как она перерастет в эпизоды переедания.
Более ранние исследования Халперна выявили отчетливую модель электрической активности в прилежащем ядре, которая возникает непосредственно перед тем, как человек начинает фиксироваться на еде и чувствует непреодолимую тягу к перееданию. Эта активность не проявляется, когда человек просто голоден перед обычным приемом пищи. Предыдущее пилотное исследование под руководством Халперна показало, что подача высокочастотной электрической стимуляции в прилежащее ядро именно в момент появления этих сигналов тяги могла остановить поведение переедания.
В текущем исследовании четырех участников имплантировали внутричерепные электроэнцефалографические (iEEG) электроды людям с ожирением и неконтролируемым приемом пищи. Подобно системам, используемым при эпилепсии и болезни Паркинсона, устройство регистрировало активность в прилежащем ядре, пока участники сталкивались с продуктами, которые, как известно, провоцировали эпизоды их переедания.
После определения базовых реакций каждого человека исследовательская группа запрограммировала электроды для подачи высокочастотной стимуляции при обнаружении сигналов, связанных с тягой. В течение шести месяцев участники сообщали о значительном снижении ощущения потери контроля и уменьшении эпизодов переедания.
До операции «Участнику 3» был назначен тирзепатид для контроля диабета 2 типа, после того как первый ингибитор GLP-1 ей не помог. Ее доза постепенно увеличивалась до максимальной до и после имплантации электродов, поскольку диабет повышает риски инфекций после хирургического вмешательства. Это создало уникальную возможность для исследователей наблюдать, как тирзепатид влияет на мозговые сигналы, связанные с тягой, в режиме реального времени.
«Операция на мозге по имплантации электродов инвазивна, и поэтому крайне редко удается изучать активность человеческого мозга таким образом», – поясняет Халперн. «Исследование подпитывает другие исследования; эта участница уже принимала тирзепатид, когда поступила в испытание, но еще до начала стимуляции, что дало нам уникальную возможность сделать основополагающие наблюдения о том, как препарат изменяет сигналы мозга».
Как только «Участник 3» достигла полной дозы тирзепатида, и электроды были имплантированы, она сообщила об отсутствии навязчивых мыслей о еде, и активность ее прилежащего ядра отражала это «молчание». Однако примерно через пять месяцев ранее затихшая активность прилежащего ядра вновь появилась, сопровождаясь интенсивным «пищевым шумом». Этот сдвиг указывал на то, что эффект тирзепатида на ее неконтролируемый прием пищи был временным, и основные паттерны одержимости едой вернулись.
Другие участники исследования, не принимавшие тирзепатид, постоянно демонстрировали повышенную активность прилежащего ядра и частую одержимость едой, что соответствовало более ранним наблюдениям группы Халперна. Резкое снижение сигнальной активности, наблюдаемое только у «Участника 3», убедительно показало, что тирзепатид временно подавлял эту активность.
«Ингибиторы GLP-1 и GIP – это удивительные лекарства, прекрасно справляющиеся с задачами, для которых они были разработаны, – контроль уровня сахара в крови у людей с диабетом 2 типа и снижение веса при ожирении», – комментирует исследовательница Келли Эллисон, доктор философии, профессор психиатрии и директор Центра веса и расстройств пищевого поведения. «Это исследование показывает, что они могут быть полезны для борьбы с навязчивыми мыслями о еде и компульсивным перееданием, но пока не в их текущей форме».
«Хотя это исследование включало данные только одного человека, принимавшего тирзепатид, оно предоставляет убедительные доказательства того, как ингибиторы GLP-1 и GIP изменяют электрические сигналы в мозге», – отмечает соавтор исследования Вонкюнг Чой, докторант лаборатории Халперна. «Эти данные должны стимулировать дальнейшие исследования по разработке более целенаправленного, безопасного и долгосрочного лечения, учитывающего импульсивные черты ожирения и связанных с ним расстройств пищевого поведения».
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (7UH3NS103446-03, 1R01MH124760-01A1, R25MH119043 и T32NS091008).
