Клетки организма постоянно сталкиваются с условиями, которые могут повредить их или даже привести к гибели. Чтобы выжить, они должны быстро менять активность своих генов, адаптируясь к новым вызовам. Раковые клетки находятся в еще более враждебной среде, так как окружение опухоли часто бывает агрессивным и нестабильным. Тем не менее, они не только выживают, но и активно развиваются, запуская программы, которые способствуют росту опухоли и ее распространению по всему организму.
До недавнего времени было неясно, как именно раковые клетки превращают стрессовые условия в свое преимущество. Ученые из Рокфеллеровского университета предположили, что ключ кроется в механизмах транскрипции – процессе, при котором генетическая информация из ДНК переписывается в РНК, – и в том, как он реагирует на изменения среды. Их исследование позволило найти молекулярный переключатель внутри клеток рака молочной железы, который перенаправляет активность генов на повышение устойчивости к стрессу и усиление роста опухоли.
Открытие, о котором сообщается в престижном научном журнале Nature Chemical Biology, указывает на потенциальную новую терапевтическую мишень для борьбы с раком.
«Этот ранее неизвестный механизм на уровне транскрипции помогает раковым клеткам выживать в стрессовых условиях, поэтому воздействие на него может нарушить ключевой механизм выживания, на который полагаются некоторые виды рака, – объясняет ведущий автор исследования Ран Линь, научный сотрудник Лаборатории биохимии и молекулярной биологии Рокфеллеровского университета. – Это еще один пример того, как фундаментальные исследования открывают многообещающие терапевтические пути».
«Мы обнаружили, что этот молекулярный переключатель опосредуется общим транскрипционным комплексом, который обычно необходим для всех белок-кодирующих генов, – добавляет Роберт Редер, руководитель лаборатории. – Но самым неожиданным стало то, что его отдельные субъединицы могут быть перепрофилированы для выполнения нескольких физиологических функций – включая функцию, которая позволяет раковым клеткам выживать и расти в условиях сильного стресса».
Ключевым игроком в процессе транскрипции является фермент РНК-полимераза II, или Pol II, отвечающий за переписывание генетической информации из ДНК в РНК для создания белков в эукариотических клетках. Роберт Редер в свое время открыл Pol II, и известно, что этот фермент часто работает в связке с комплексом Медиатор – большим коактиватором, состоящим из 30 субъединиц, – чтобы запустить первые шаги транскрипции. Дальнейшие изменения в образовавшейся РНК могут происходить посредством посттранскрипционных модификаций, которые также влияют на экспрессию генов.
Одной из важных субъединиц комплекса Медиатор является белок MED1. Он необходим для транскрипции с участием Pol II во многих типах клеток, включая клетки эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы (ER+ BC), который представляет собой одну из наиболее распространенных категорий этого заболевания.
Ранее лаборатория Редера уже демонстрировала, что взаимодействие между эстрогенными рецепторами и MED1 активно стимулирует экспрессию генов при ER+ BC. В некоторых случаях это взаимодействие способно даже снижать эффективность противораковых препаратов. Эти предыдущие открытия натолкнули Линя на мысль о том, может ли MED1 также способствовать выживанию раковых клеток в условиях стресса.
Ран Линь начал свое исследование с изучения того, подвергается ли MED1 ацетилированию. Ацетилирование – это добавление ацетильной группы к белку, химическая модификация, которая может изменять его функции. Ученые все чаще признают влияние ацетилирования на рост опухолей, их распространение и устойчивость к лечению.
После того как Линь подтвердил, что MED1 действительно ацетилируется, он приступил к выяснению того, как эта модификация влияет на активность белка в стрессовых условиях. Исследователи подвергали клетки различным видам стресса, включая гипоксию (недостаток кислорода), окислительный стресс и тепловой стресс.
Команда ученых обнаружила, что в условиях стресса белок SIRT1 удаляет ацетильные группы с MED1. Этот процесс, называемый «деацетилированием», позволяет MED1 более эффективно взаимодействовать с Pol II, тем самым усиливая активацию защитных генов.
Чтобы глубже изучить этот механизм, исследователи создали версию MED1, лишенную шести специфических сайтов ацетилирования, что сделало его неспособным к данному процессу. Затем этот модифицированный белок был введен в клетки ER+ рака молочной железы, из которых с помощью технологии CRISPR был удален естественный MED1.
Результаты оказались однозначными: независимо от того, был ли MED1 деацетилирован из-за стрессовых условий или из-за того, что он изначально не мог быть ацетилирован, эффект был одинаковым. Клетки рака молочной железы, содержащие деацетилированный MED1, формировали опухоли, которые росли быстрее и демонстрировали повышенную устойчивость к стрессу.
«Наше исследование показывает, что ацетилирование и деацетилирование MED1 действуют как регуляторный переключатель, помогающий раковым клеткам перепрограммировать транскрипцию в ответ на стресс, поддерживая как выживание, так и рост, – заключает Линь. – При раке – в частности, при ER+ раке молочной железы – этот путь может быть перехвачен или усилен для поддержания аномального роста и выживания. Мы надеемся, что эти открытия послужат основой для разработки будущих лекарств, особенно для рака молочной железы и, возможно, других злокачественных новообразований, которые полагаются на вызванное стрессом перепрограммирование генов».
«Этот регуляторный путь с участием MED1, по-видимому, является частью более широкой парадигмы, в которой ацетилирование регулирует факторы транскрипции, – добавляет Редер. – Наши более ранние работы по белку p53 помогли установить этот принцип. Продолжение изучения этих базовых механизмов позволяет нам выявлять пути, которые в конечном итоге могут быть использованы в терапевтических целях».
