На пути успешного лечения рака одним из главных препятствий остается устойчивость опухолей к лекарственным препаратам. Врачи остро нуждаются в более эффективных методах предотвращения рецидивов. До сих пор молекулярные процессы, позволяющие опухолям выживать и возвращаться после терапии, были недостаточно изучены, что замедляло разработку новых стратегий борьбы с устойчивостью. Теперь ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего выявили неожиданную тактику выживания раковых клеток после таргетной терапии: они используют фермент, который обычно активен только во время клеточной гибели.
«Это полностью меняет наше представление о гибели раковых клеток, – отмечает доктор философии Мэттью Дж. Хангауэр, старший автор исследования, доцент дерматологии в Медицинской школе UC San Diego и член онкологического центра Moores. – Клетки, пережившие начальное лечение, сталкиваются с сублетальным сигналом клеточной смерти, который, вместо того чтобы уничтожить их, на самом деле способствует повторному росту опухоли. Если мы заблокируем этот сигнал смерти в выживших клетках, это потенциально может предотвратить рецидивы опухолей во время терапии».
Онкологические заболевания являются причиной примерно каждой шестой смерти в мире. Многие из этих смертей происходят из-за того, что опухоли сначала реагируют на лечение, но затем приобретают устойчивость и дают рецидив. Обычно резистентность развивается в течение месяцев или лет за счет новых мутаций, подобно тому, как бактерии постепенно развивают устойчивость к антибиотикам. Такими изменениями, обусловленными мутациями, сложно управлять, учитывая ограниченное количество доступных комбинаций препаратов. Однако недавно выявленный механизм действует на самых ранних стадиях развития устойчивости и не зависит от генетических мутаций. Поскольку он проявляется так рано и не связан с постоянными изменениями в ДНК, он представляет собой многообещающую новую точку приложения для будущих терапевтических воздействий.
«Большинство исследований резистентности сосредоточено на генетических мутациях, – объясняет первый автор работы, доктор философии Огаст Ф. Уильямс, научный сотрудник в лаборатории Хангауэра в UC San Diego. – Наша работа показывает, что негенетические механизмы повторного роста могут проявляться гораздо раньше, и они могут стать целью для лекарственных препаратов. Такой подход способен помочь пациентам дольше оставаться в ремиссии и снизить риск рецидива».
В ходе нового исследования ученые обнаружили, что в моделях меланомы, рака легких и молочной железы подмножество «персистирующих» клеток, переживающих лечение, демонстрировало постоянную, но низкоуровневую активацию белка под названием фактор фрагментации ДНК B (DFFB). Этот белок обычно участвует в запрограммированной клеточной смерти. Уровень активации DFFB был недостаточен для уничтожения клеток, но при этом оказался достаточно высок, чтобы нарушить их реакцию на сигналы, которые в норме должны были контролировать рост опухоли. Когда этот белок удаляли, персистирующие раковые клетки оставались в спящем состоянии и не возобновляли рост во время медикаментозного лечения. Важно отметить, что DFFB не требуется для нормальных клеток, но необходим для повторного роста персистирующих раковых клеток, что делает его многообещающей мишенью для комбинированной терапии, призванной продлить ответы на таргетное лечение.
Результаты исследования были опубликованы в научном журнале Nature Cell Biology. Работа проводилась при поддержке грантов Министерства обороны США, Национальных институтов здравоохранения (NIH) и Американского онкологического общества. Мэттью Хангауэр является соучредителем и консультантом, а также получателем исследовательского финансирования от компании Ferro Therapeutics, дочернего предприятия BridgeBio.
